維持型血液透析患者中代謝性酸中毒的臨床研究進展

孫 超

中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院腎內科血透室，廣東 廣州 510010

腎臟是維持機體內環(huán)境穩(wěn)態(tài)、新陳代謝和酸堿平衡的重要器官，腎小管通過重吸收作用，將腎小球濾過的原尿中離子部分回收以達到中和體內酸環(huán)境的目的[1]。慢性腎病患者的腎臟結構或功能多發(fā)生進行性損害，比如慢性腎病患者會發(fā)生腎小球濾過率顯著持續(xù)性降低、蛋白尿等癥狀，使得酸堿平衡功能喪失[2]。因此代謝性酸中毒（MA）是慢性腎病常見并發(fā)癥之一。病人一旦發(fā)展成為終末期腎病，血清碳酸氫鹽濃度會顯著降低，從而進一步加重病情[3]。血清碳酸氫鹽濃度是終末期腎病替代療法治療的關鍵臨床指標之一。MA糾正對血透患者的臨床治療和預后具有重要意義：血清碳酸氫鹽濃度過低會顯著加快腎臟疾病病程，濃度過高則會增加心血管疾病風險[4]。大型隊列研究通過分析110 951名維持性血液透析（MHD）患者的血清碳酸氫鹽水平和死亡率發(fā)現(xiàn)，當血清碳酸鹽濃度＜22 mEq/L時，MHD患者的全因死亡率顯著增加[5]。然而，現(xiàn)階段關于血清碳酸氫鹽濃度的最優(yōu)臨床參考值尚無定論。此外，關于MA與血透預后的研究多集中于MA發(fā)展的不良后果，對于血清碳酸氫鹽水平的臨床糾正過程中需要考慮的影響因素少有討論。本文將主要針對維持性血液透析中MA發(fā)生的影響因素、不良后果以及臨床治療需要考慮的因素展開論述，旨在通過匯總分析臨床流行病學和實驗室研究結論，探討糾正血清碳酸氫鹽水平的行之有效的臨床方案。

1 MA與維持性血液透析

腎臟是維持體內酸堿平衡的重要器官，其主要通過腎小管泌H+、泌氨和重吸收NaHCO3發(fā)揮調節(jié)作用[6]。慢性腎病患者腎臟功能不全，功能性腎單位數(shù)量減少，腎小球濾過率顯著降低，臨床上將腎小球濾過率＜25 mL/（min·1.73 m2）且血清碳酸氫鹽濃度＜22 mEq/L作為診斷為MA的標準[7]。MA的根本原因是體內酸堿平衡機制的破壞，其典型表現(xiàn)為血清碳酸氫鹽濃度顯著較低，進而導致動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）和血液pH值下降[8]。

目前MHD是針對終末期腎病的主要臨床治療方案之一[9]。MHD基于彌散、滲透、對流和超濾等基本原理，利用體外凈化血液設備，清除代謝廢物，調節(jié)水、電解質和酸堿平衡；患者腎臟功能基本被完全替代。因此，患者血液內代謝廢物的排除和酸堿平衡的維持需綜合考慮體內凈酸產生量、透析液的選擇、透析時間和殘余腎功能的多少等[6]。針對各因素的具體考量內容如下：（1）體內酸的產生。正常飲食和代謝條件下，健康成年人每天生成凈酸量平均為1 mmol/kg[10]。影響體內酸生成的因素主要包括攝入蛋白、果蔬等的種類和數(shù)量[11]。由于腎臟功能缺失，MHD患者多被要求控制膳食能量攝入和限制食物[12]。但也應避免由于嚴格限制飲食而發(fā)生營養(yǎng)成分攝入不足，增加蛋白質能量消耗的風險，進而導致不良心血管事件[13]。MHD患者應尤其注意避免進食會代謝生成有機酸的食物（比如甲醇和乙二醇等），因為這些食物會成倍地增加體內酸的生成[8]。因此，醫(yī)生應及時對MHD患者進行營養(yǎng)評估[14]；歐洲最佳實踐指南建議營養(yǎng)監(jiān)測隨訪可在MHD患者開始透析治療后進行[15]。（2）透析液的選擇。目前，碳酸氫鹽透析液是MHD首選透析液，并且碳酸氫鹽濃度的選擇對糾正酸環(huán)境的效果具有顯著影響。（3）透析時間。透析時間決定透析充分性。標準血透頻次約為3次/周，約4 h/次[16]。更長時間或更高頻次的透析是否能夠顯著提高終末期腎病患者的生存質量仍存有爭議。比如，有研究發(fā)現(xiàn)更長的透析時間和更高頻次的透析能夠改善患者的血壓水平，顯著降低心血管疾病風險和死亡率，從而改善患者的生存質量[17]；但Saha等[18]通過對來自于多中心的135名MHD患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，透析充分性并不能顯著提高MHD患者的生存質量得分，尤其是對于低收入群體。因此，透析充分性對于MHD患者的整體效果仍有待于在更廣泛的人群內進行深入研究，尤其是目前缺乏針對透析充分性對糾正MA效果的臨床研究。（4）殘余腎功能。終末期腎病患者初期仍會保留10%～15%的腎功能，患者不同程度的殘余腎臟功能仍會在一定程度上維持著體內廢物的排泄作用和酸堿平衡的維持。

2 MA不良后果

臨床流行病學研究揭示，血清碳酸鹽水平降低會加速腎病惡化。有研究通過對3939名慢性腎病患者的隊列研究發(fā)現(xiàn)，血清碳酸鹽水平每增加1 mEq/L，患者發(fā)生腎衰竭的風險會降低3%[4]；Menon等[19]采用多元回歸模型校正了心血管疾病風險因素、腎病病因、血清白蛋白水平和蛋白尿等混雜因素后，發(fā)現(xiàn)相比于血清碳酸鹽水平＞26 mEq/L的患者，血清碳酸鹽水平＜20 mEq/L的患者更容易發(fā)生腎衰竭。MA導致慢性腎病病情惡化的主要原因包括氨誘導的補體活化和內皮素、醛固酮的生成增加；盡管慢性腎病患者總氨排泄量減少，但每個腎單位的氨生成量實際上增加了，這會嚴重損害殘存腎功能[20]。

除加速腎病惡化外，MA還會導致一些其他不良臨床癥狀，這些不良后果可分為急性MA和慢性MA。兩種情況下MA的不良后果多有不同：急性MA患者心血管系統(tǒng)受累最重，慢性MA患者骨骼肌受累最重[8]。MHD患者中多發(fā)生慢性MA。除肌肉萎縮外[21]，MA還可導致MHD患者發(fā)生腎性骨病[22]、低白蛋白血癥[23]、甲狀腺功能異常[24]、炎癥反應[25]、心血管疾病和慢性腎病病情加重[5]等；MA還可影響兒童生長[26]。這些并發(fā)癥狀在不同方面反映了MA對MHD患者的不良后果，但這些不良反應的潛在分子機制和病理機理尚未完全解析，不排除彼此之間存在相互作用。

實驗室細胞實驗和動物模型研究發(fā)現(xiàn)，MA可促進破骨細胞性骨吸收和抑制破骨細胞性骨生成[27]、抑制生長激素的分泌[28]、加速蛋白質降解[29]、糖耐量異常和胰島素抵制[30]、β2微球蛋白積聚[31]和促進巨噬細胞炎性因子的分泌[32]等。干預研究和實驗研究表明MA糾正可有效治療上述不良反應，但不同研究會得到不一致的結論。目前基于人群的針對MA的臨床或流行病學研究多以單中心、小樣本展開，故這些MA相關的不良反應仍需要大隊列或大樣本的隨機對照研究來驗證。

3 MA臨床治療的考慮因素

MHD患者MA糾正的最終目的是糾正酸中毒，恢復酸堿平衡。目前臨床上多采用口服碳酸氫鹽（如碳酸鈣、碳酸氫鈉）或基于碳酸氫鹽緩沖液的透析液補充的方式來糾正MA。口服方案一般為口服碳酸氫鹽片劑將透析前血清碳酸氫鹽調整為理想水平，然后降低口服劑量以維持該水平[7]。但現(xiàn)階段關于血清碳酸氫鹽濃度的最優(yōu)臨床參考值尚無定論，臨床透析治療需要考慮的影響因素也比較復雜。

3.1 血清碳酸鹽水平及其人群差異

糾正酸中毒主要是指將MHD患者的血清碳酸鹽水平控制在合理水平。針對尚未進行血透的慢性腎病男性患者的隊列研究發(fā)現(xiàn)，血清碳酸鹽水平控制在26～29 mEq/L的患者具有最低的死亡率，血清碳酸鹽水平低于22 mEq/L的患者死亡風險會增加43%[20]。但不同國家和地區(qū)的臨床指南中關于血清碳酸鹽水平的推薦值并不相同。美國腎病基金會腎病預后質量指南（2003年版）推薦該指標應不低于22 mEq/L；2004年透析預后與醫(yī)療模式研究則推薦該指標最適值為19～22 mEq/L；2007年歐洲發(fā)布的最佳實踐指南推薦該指標應為20～22 mEq/L[6]。這說明血清碳酸鹽水平的臨床參考值的制定或需考慮人群遺傳背景的差異。此外，基于不同國家人群的隊列研究也出現(xiàn)了不完全一致的結論。Tentori等[33]通過研究基于美國和德國人群的透析預后與醫(yī)療模式研究隊列發(fā)現(xiàn)，透析前血清碳酸氫鹽≤17 mEq/L的患者死亡風險會增加約30%；具有其他血清碳酸氫鹽濃度的患者的死亡風險同22～23 mEq/L組相比沒有顯著差異。Yamamoto等[34]通過分析來自于日本透析治療中心的15 132例患者的生存數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，透析前、后的血清碳酸氫鹽水平與全因死亡率和心血管相關死亡風險均不具有顯著相關性。這些都增加了血清碳酸鹽相關臨床研究的復雜性，降低了基于特定人群的隊列研究或病例對照研究結論的可推廣性。這也提示國內亟需開展針對腎病患者血清碳酸鹽水平檢測的大型隊列研究。

3.2 透析液的選擇

經由透析液更正血清碳酸鹽水平是臨床上最為簡單有效的治療措施。血清碳酸氫鹽的臨床糾正方案經歷了從醋酸鹽透析液到碳酸氫鹽透析液的演變。醋酸鹽透析液會導致諸多不良反應，比如厭食、嘔吐、頭痛、低血壓及細胞因子的過多釋放等；而碳酸氫鹽作為一種生理性緩沖液，能更好地維持血流動力學的穩(wěn)定性，并且不會干擾糖原和脂質的合成。因此，碳酸氫鹽透析液是目前透析液緩沖液的首選方案。

透析液碳酸氫鹽的濃度對MHD患者預后具有重大影響。Oettinger等[35]認為高濃度碳酸氫鹽透析液（40 mEq/L）可以矯正75%的患者的透析前血酸水平；這導致很多年間美國臨床上45%的透析病人選擇使用碳酸氫鹽濃度≥38 mEq/L的透析液[33]。但Tentori等[33]通過透析預后與醫(yī)療模式研究隊列17 031例HD患者發(fā)現(xiàn)，透析液碳酸氫鹽濃度與患者死亡率正相關：透析液碳酸氫鹽濃度每增高4 mEq/L，患者死亡風險增高8%。這提示血透室醫(yī)護人員應遵循個性化原則選擇合適濃度的碳酸氫鹽透析液。

3.3 血清碳酸鹽水平與甲狀旁腺激素（PTH）的相互關系

尿毒癥患者往往伴隨發(fā)生一系列水、電解質和酸堿代謝紊亂，除酸中毒外，還包括鈣磷鉀紊亂和PTH水平失衡等。但這些臨床癥狀間的相互關系尚未完全解析。比如，既往研究表明慢性腎病骨病主要由PTH和維生素D水平的改變導致，MA可進一步加重骨病惡化。MA可導致PTH升高[36]。但PTH水平對維持血鈣穩(wěn)定具有重要作用，矯正MA會同時影響PTH水平，繼而影響血鈣和血磷水平。目前對于此問題的關注和研究也較少。這提示血透室醫(yī)護人員應時刻關注MHD患者的血鈣、血磷、iPTH和碳酸氫鹽水平，做好各臨床指標的平衡。

3.4 MHD兒童患者的血清碳酸鹽控制

目前對于MHD的臨床研究多針對成年人開展，兒童患者由于其特殊的生理階段，相關研究相對較少。如前所述，MA會抑制生長激素的分泌，從而影響兒童的生長發(fā)育。目前仍缺乏糾正MA會促進或恢復兒童患者的正常發(fā)育速度的臨床研究，但由于動物實驗的證據(jù)支持，仍認為MA對兒童生長發(fā)育的副作用不可忽視。建議在糾正MA后再行生長激素治療[28]。

4 總結與展望

MA是MHD患者常見并發(fā)癥。長時間酸性環(huán)境會導致一系列嚴重的不良后果，應及時糾正MA。臨床上可采取口服碳酸氫鹽或碳酸氫鹽透析液進行治療。MA治療的最終目的是糾正酸中毒；但現(xiàn)階段關于血清碳酸氫鹽濃度的最優(yōu)臨床參考值尚無定論。血透室醫(yī)護人員應時刻關注患者的各項臨床指標，如血鈣、血磷、PTH和血清碳酸氫鹽水平，根據(jù)患者的個體異質性（如成人或兒童），及時調整患者的治療方案。在糾正酸環(huán)境過程中，應避免出現(xiàn)堿中毒，同時應注意對患者進行營養(yǎng)水平檢測和營養(yǎng)教育，避免能量攝入過多或營養(yǎng)不良。我們注意到MHD患者預后可能受遺傳背景差異、透析液碳酸氫鹽濃度及血清碳酸氫鹽同其他臨床指標的相互作用的影響，因此國內亟需開展基于大隊列的關于MHD患者血清碳酸氫鹽濃度及透析液碳酸氫鹽水平對患者預后的研究。