止凝血功能對于慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并肺動脈高壓患者的臨床意義

梁雅雪，范曉云，江子豐，丁佩山，徐玉菲

(安徽醫科大學第一附屬醫院老年呼吸與危重癥學科，合肥 230022)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是呼吸系統常見病，其以氣流受限為特征，并可以預防及治療[1]。目前在世界各國廣泛流行，已成為一項全球的疾病負擔、一個嚴重的公共衛生問題[2-3]。COPD的影響并不局限于肺實質，還可引起其他全身不良反應，影響患者整體疾病的進展及嚴重程度[4]。隨著COPD的加重惡化可繼發肺動脈高壓(PH)，肺動脈高血壓是一種慢性進行性疾病，其嚴重影響患者健康狀況及預后[5]，慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)合并PH的患者長期慢性缺氧引起機體凝血與纖溶系統失衡，出現高凝狀態，易形成動脈血栓[6]，可能誘發肺栓塞形成，同時PH可能引起右心心力衰竭，如果不加以干預或治療，最終會導致死亡[7]。因此早期診斷并干預PH對于COPD患者有重要的臨床意義。本文通過探討AECOPD合并PH患者止凝血功能水平的差異及其與肺動脈壓力的相關性，為該疾病診斷、治療、嚴重程度及預后的評估等提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取于安徽醫科大學第一附屬醫院2016年8月至2017年10月期間住院的217例AECOPD患者，診斷標準符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2017年修訂版)》[1]。同時排除特發性肺動脈高壓及其他類型肺動脈高壓，以及肺栓塞、冠心病、心肌梗死、心房顫動、血液疾病、腫瘤、肝或腎功能不全患者，并排除近2周口服阿司匹林、氯吡格雷、華法林等抗血小板聚集及抗凝藥物的患者。

1.2 肺動脈高壓診斷標準[8]經檢測將入選的AECOPD患者按照上述標準分為四組：肺動脈壓正常組(PASP≤30 mm Hg)46例、輕度PH組(PASP為>30且≤50 mm Hg)63例、中度PH組(PASP為>50且≤70 mm Hg)50例和重度PH組(PASP>70 mm Hg)58例。四組患者在性別、年齡、民族、體質指數、住院天數、病程間差異無統計學意義(P>0.05)。

1.3 PASP的測定 患者入院后第2天進行超聲心動圖檢查，采用荷蘭Philip公司生產的IE33彩色多普勒超聲儀進行測定。

1.4 標本采集 所有入選患者入院次日清晨空腹抽靜脈血5 mL，送至我院化驗室化驗，標本為枸櫞酸抗凝血漿，采用法國STARGO公司生產CA-7000全自動血凝分析儀測定凝血功能指標。

2 結果

2.1 基礎資料分析結果 四組患者在性別、民族、年齡、體質指數、住院天數、病程等方面差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

2.2 四組患者凝血纖溶相關指標的比較 總體比較：四組患者血漿凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原含量(FIB)、國際標準化比率(INR)、D-二聚體(D-Dimer)、纖維蛋白降解產物(FDP)之間差異均有統計學意義(P均<0.05)，血漿凝血酶時間(TT)、抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)之間差異無統計學意義(P>0.05)；兩兩比較并結合主要數據看：D-Dimer及FDP的比較：D-Dimer及FDP重度組均大于中度、輕度及正常組，差異有統計學意義(P<0.05)；PT、APTT及INR中、重度組均小于正常、輕度組，差異有統計學意義(P<0.05)；FIB輕度、中度及重度組均大于正常組(P<0.05)，重度組大于輕度組(P<0.05)及中度組(P=0.05)，差異有統計學意義；余各組之間上述指標差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表1 四組患者基礎資料對比

表2 四組患者止凝血功能比較

2.3 相關性檢驗 四組患者PT、APTT、INR與PASP之間呈負相關，FIB、D-Dimer、FDP與PASP之間均呈正相關，見表3。

表3 止凝血功能與肺動脈壓力相關性檢驗

2.4 ROC分析 利用ROC曲線分析PT、APTT、INR、FIB、D-Dimer、FDP等對該疾病的診斷價值，結果顯示FIB的ROC曲線下面積(AUC)最大，為0.718(95%CI：0.625～0.810，P<0.05)(見圖1)。

FIB在不同診斷界點處的診斷靈敏度和特異度比較見表4。表中約登指數最大為0.405，對應FIB的診斷界點值3.36即可作為最佳診斷截斷(cut-off)值，對應的敏感度和特異性分別為73.1%和67.4%。即當FIB大于3.36 g/L時，對AECOPD合并肺動脈高壓患者的診斷及病情評估有重要價值。

表4 FIB在不同診斷界點值的診斷靈敏度和特異度比較

注：約登指數=靈敏度+特異度-1

圖1 FIB的ROC曲線圖

3 討論

COPD是呼吸系統中疾病的常見病，但其發病率和死亡率均非常高，COPD可嚴重影響患者肺功能，顯著降低患者的工作能力及生活質量[9]。慢阻肺患者的血液是一種血栓前狀態，這種狀態是由過度的高凝及纖溶導致，其持續進展將引起肺血栓形成，是形成及加重肺動脈高壓的重要原因[10]。本研究發現AECOPD患者尤其合并PH患者，隨著肺動脈壓力的增高，PT、APTT、INR逐漸縮短，FIB、FDP、D-Dimer等逐漸增加，提示AECOPD合并PH患者血液存在高凝狀態，血栓形成的風險增大，繼而進一步加重肺動脈高壓的進展，推進COPD的惡化，形成惡性循環。因此早期監測AECOPD患者止凝血功能對評估病情嚴重程度及診斷、治療等方面均具有重要價值。

生理狀態下，機體的凝血與纖溶系統處于平衡狀態，當這種平衡狀態被打破，可能會出現血液高凝狀態。PT、APTT分別是反映外源性及內源性凝血功能的綜合性指標，PT、APTT縮短表示機體凝血系統亢進；INR值越高，血液凝固所需時間越長，可防止血栓形成，反之INR值越小，表明血液存在高凝狀態，易于血栓形成。本研究發現四組患者的PT、APTT、INR存在差異，且中、重度組均小于正常、輕度組，與國內宋雅君等[11]研究結果一致，而中度和重度、輕度和正常組之間無明顯差異，提示可能肺動脈壓力需達到一定程度血液即存在高凝，當患者肺動脈壓力正常或輕度PH時，患者凝血和纖溶系統平衡尚未打破，機體尚可代償。因此可在COPD早期尚未達到血液高凝狀態時予以干預，也許有助于避免PH進一步加重惡化。

本研究也證實了四組患者D-Dimer及FDP存在差異，且兩者重度組均大于中度、輕度及正常組，重度PH時D-Dimer及FDP均顯著增加，可作為評估PH嚴重程度的指標。D-Dimer和FDP是交聯的纖維蛋白在纖溶系統作用下的終末降解產物，是特異性纖溶過程的標志物，當血管內存在血栓時，體內的纖溶系統被激活，外周血D-Dimer及FDP水平可顯著升高，表明機體存在繼發性纖溶亢進，由于兩者尤其是D-Dimer在血漿中穩定性好，靈敏度高及強特異性，被認為是血栓或血栓形成的標記，這對臨床血栓判斷及治療有幫助[12]。Hu等[13]也發現D-Dimer的水平與COPD疾病嚴重程度有關，其水平的變化可以作為評估AECOPD的嚴重性和治療效果的一個獨立指標。

FIB是一種肝臟合成的具有凝血功能的高分子蛋白質，是纖維蛋白的前體，可促進血小板活化、引起紅細胞聚集，利于血栓形成，FIB可用于判斷血栓前狀態[14-15]。本研究發現AECOPD合并肺動脈高壓患者FIB含量明顯增加，表明AECOPD合并肺動脈高壓的患者血存在液高凝狀態，易于血栓形成，與Ugurlu等[16]的研究結果是一致的。同時經ROC曲線分析后，發現其特異性及靈敏度均大于其他各項指標，具有重要診斷價值。本實驗首次發現當FIB大于3.36 g/L時，AECOPD患者尤其是合并肺動脈高壓的患者存在血液高凝的風險越大，此數值可為患者病情評估及早期干預提供依據，目前國內外研究鮮有報道。

分析COPD患者容易處于高凝狀態的原因主要有:慢性缺氧、高碳酸血癥介導的慢性炎癥會損傷血管內皮細胞，同時在外源性刺激下，凝血系統可被激活[17]；慢性缺氧及二氧化碳潴留可減弱COPD患者的肝腎功能，顯著降低凝血因子的清除率[18]；當凝血系統長期處于激活狀態，也會造成凝血因子慢性消耗、纖維蛋白溶解增加；COPD患者慢性缺氧和高碳酸血癥刺激骨髓造血功能增強，誘導紅細胞增多，血液粘度和循環阻力均會升高[19]。這些因素均可參與血液的高凝狀態和肺血栓的形成，導致肺動脈高壓，推進COPD的病情惡化，因此動態監測COPD特別是AECOPD患者的止凝血功能并及時干預血液高凝狀態，對評估病情嚴重程度及治療、預后等具有重要價值。

目前臨床上對AECOPD的治療，專注于氧療、解痙平喘、止咳化痰和應用大量抗生素抗感染等常規治療。這些治療通常忽略了AECOPD患者潛在的血液高凝狀態和肺動脈高壓的不良影響。Shi[10]發現AECOPD患者與常規治療相比，適當加用抗凝治療后，患者肺功能指標和動脈血氣指標均得到顯著改善，對AECOPD患者來說，抗凝劑的早期應用可能會有助于改善預后。因此在AECOPD患者常規治療的基礎上，及時有效地予以抗凝處理，達到早期干預，將有利于減少血栓形成，緩解肺動脈高壓的惡性影響，延緩疾病進展，減少住院時間、住院頻率等，有助于改善患者預后及生存質量，提高存活率。