舒洛地特治療糖尿病腎病的效果

[摘要] 目的 探討舒洛地特治療糖尿病腎病（DN）患者的臨床效果。 方法 選取河北省滄州市中心醫院2011年1月～2018年1月納入研究的200例DN患者，采用隨機數字表法將其分為聯合組和對照組，每組各100例，對照組予基礎降糖、改善微循環等治療措施，聯合組在對照組基礎上加用舒洛地特治療。比較治療前后患者的空腹血糖（FPG），餐后2 h血糖（2 h PG），24 h尿白蛋白排泄率（24 h UAER），血肌酐（Scr），血清丙二醛（MDA），超氧化物歧化酶（SOD），尿足細胞數目，血、尿單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）。 結果 治療后，兩組患者的24 h UAER、Scr、MDA、尿足細胞數目測定值較本組治療前均顯著降低（P < 0.05），兩組的SOD較本組治療前顯著提高（P < 0.05）;治療后，聯合組的24 h UAER、Scr、MDA、尿足細胞數目測定值低于對照組（P < 0.05），且SOD測定值高于對照組（P < 0.05）;治療后，兩組患者的血、尿MCP-1測定值較治療前均顯著降低（P < 0.05），聯合組的血、尿MCP-1測定值低于對照組（P < 0.05）。 結論 舒洛地特在DN治療中，能顯著減輕患者的氧化應激反應，降低血、尿中MCP-1及尿足細胞水平，改善腎功能。

[關鍵詞] 舒洛地特;糖尿病腎病;單核細胞趨化蛋白1;氧化應激;尿足細胞

[中圖分類號] R587.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）02（a）-0153-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of Sulodexide in the treatment for diabetic nephropathy （DN） patients. Methods A total of 200 patients with DN from January 2011 to January 2018 in Cangzhou Central Hospital， Hebei Province were enrolled in this study. They were divided into combined group and control group by random number table method， with 100 patients in each group. The control group was given basal therapy as hypoglycemic and microcirculation treatment. The combined group was treated with Sulodexide on the basis of the treatment in the control group. The fasting blood-glucose （FPG）， blood glucose 2 h after meal （2 h PG）， 24 h urinary albumin excretion rate （24 h UAER）， serum creatinine （Scr）， serum malonaldehyde （MDA）， superoxide dismutase （SOD）， the number of urinary podocytes， blood and urine monocyte chemoattractant protein 1（MCP-1） were compared before and after treatment. Results After treatment， 24 h UAER， Scr， MDA and urinary podocytes in both groups were significantly lower than those before treatment （P < 0.05）， the SOD of the two groups were significantly higher than those before treatment （P < 0.05）. After treatment， 24 h UAER， Scr， MDA and urinary podocytes in the combined group were lower than those in the control group （P < 0.05）， and SOD was higher than that of the control group （P < 0.05）. After treatment， blood and urine MCP-1 of the two groups were significantly lower than those before treatment （P < 0.05）， and the blood and urine MCP-1 in the combined group were lower than those in the control group （P < 0.05）. Conclusion Sulodexide in the treatment of DN can significantly reduce oxidative stress， blood and urine MCP-1 levels， urinary podocyte levels， and improve renal function.

[Key words] Sulodiate; Diabetic nephropathy; Monocyte chemoattractant protein 1; Oxidative stress; Urinary podocytes

糖尿病腎病（DN）屬于糖尿病最常見的并發癥之一，也是造成終末期腎病出現的最主要因素，目前認為由于糖尿病患者局部的氧化應激反應導致了血管內皮損傷。有研究[1]發現在患者尿液中存在足細胞脫落。因此，臨床治療研究應主要集中在抗氧化應激反應以及減輕足細胞損傷方面。舒洛地特是葡萄糖醛酸基葡糖胺聚糖硫酸鹽，是快速移動肝素與硫酸皮膚素的結合體，屬于天然葡萄糖胺聚糖，能夠與體內蛋白結合為蛋白聚糖，是組成基膜的重要成分，對患者血管內皮細胞具有很好的保護效果[2]。本研究觀察了基礎治療聯合舒洛地特治療DN的臨床效果及對氧化應激反應和足細胞的影響，以期為臨床提供指導和依據，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取河北省滄州市中心醫院（以下簡稱“我院”）2011年1月～2018年1月200例DN患者，采用隨機數字表法將其分為聯合組和對照組，每組各100例。

聯合組男58例，女42例;年齡52～79歲，平均（63.5±9.6）歲;糖尿病病程6～18年，平均（10.9±3.8）年。對照組男55例，女45例;年齡47～79歲，平均（61.8±10.4）歲;糖尿病病程6～20年，平均（11.4±4.2）年。兩組患者的性別、年齡、糖尿病病程比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。

納入標準：（1）糖尿病患者的診斷，依據1999年世界衛生組織糖尿病專業委員會制訂的診斷標準[3]：①空腹血糖≥7.0 mmol/L;②隨機血糖≥11.1 mmol/L;③口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）2 h血糖值≥11.1 mmol/L。上述任何一項滿足即可診斷。（2）患者年齡范圍19～79歲。（3）DN診斷標準參考《糖尿病腎病防治專家共識2015版》[4]。（4）本研究獲得我院醫學倫理委員會的批準、獲得研究對象的知情同意。

排除標準：①原發性腎臟疾病;②血液系統疾病;③全身感染性疾病;④精神及認知功能疾病;⑤高血壓腎病;⑥腎臟結核、風濕性疾病。

1.2 治療方法

對照組：給予基礎降糖、改善微循環等治療方法，采用胰島素降低血糖，合并高脂血癥患者給予辛伐他汀治療，同時指導患者進行合理飲食和運動干預措施。

聯合組：在對照組基礎上聯合使用舒洛地特（意大利阿爾法韋士曼制藥公司，批號：20160511，規格：2 mL∶600 SLU/支）進行治療，給予舒絡地特600 SLU+生理鹽水250 mL靜脈滴注治療，1次/d，治療2周后改為口服藥物治療。舒洛地特膠囊[阿爾法韋士曼（中國）制藥公司，批號：20160312，規格：250 LSU×12粒]口服，1粒/次，2次/d。治療16周后觀察臨床療效。

1.3 觀察指標與檢測方法

對比治療前后患者的空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、24 h尿白蛋白排泄率（24 h UAER）、血肌酐（Scr）、血清丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、尿足細胞數目、血尿單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）。

抽取患者空腹靜脈血5 mL，離心后分離血清待檢，采用黃嘌呤氧化酶法測定患者Scr、MDA、SOD濃度變化，采用全自動生化分析儀檢測FPG、2 h PG、Scr變化情況，收集患者尿液，采用放射免疫比濁法測定24 h UAER，采用硝基苯酚法測定尿足細胞數目、MCP-1，所有試劑盒均由南京建成生物研究所提供，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.4 統計學方法

采用SPSS 16.0對所得數據進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血糖水平及腎功能比較

治療前，兩組FPG、2 h PG、24 h UAER、Scr值比較，差異無統計學意義（P > 0.05）;治療后，兩組24 h UAER、Scr值較本組治療前均顯著降低（P < 0.01），聯合組的24 h UAER、Scr值均明顯低于對照組（P < 0.01）。見表1。

2.2 兩組氧化應激指標及尿足細胞數目比較

治療前，兩組MDA、SOD、尿足細胞數目比較，差異不具有統計學意義（P > 0.05）;治療后，兩組MDA、尿足細胞數目較本組治療前均顯著降低（P < 0.01），SOD值較本組治療前顯著提高（P < 0.01）;治療后，聯合組的MDA、尿足細胞數目低于對照組（P < 0.01），SOD值高于對照組（P < 0.01）。見表2。

2.3 兩組MCP-1值比較

治療前，兩組血、尿MCP-1值比較，差異無統計學意義（P > 0.05）;治療后，兩組患者的血、尿MCP-1值較治療前顯著降低（P < 0.01），聯合組的血、尿MCP-1值低于對照組（P < 0.01）。見表3。

3 討論

糖尿病屬于臨床常見的慢性疾病，我國糖尿病發病率呈現明顯升高趨勢，目前總患病率已經明顯超過其他國家，糖尿病的病程進展會對人體靶器官產生損傷，DN屬于常見的微血管并發癥，是引發患者死亡的重要原因[3-4]。研究顯示DN患者體內出現多種變化，血流動力學異常和胰島素抵抗是引發DN的重要因素，胰島素抵抗會造成人體腎小球產生較高壓力，腎小球呈現為高濾過狀態，因此白蛋白排泄增多，腎小管的流速加快，白蛋白在腎小管重吸收過程減少，造成了人體尿液中白蛋白含量的增多[5-6]。糖代謝異常也是導致DN發生的重要因素，高糖狀態的持續會導致腎小球濾過膜電荷屏障被削弱，足細胞表面蛋白多糖分子減少，高血糖狀態形成的糖基化產物造成體循環白蛋白繼續被糖基化，這造成了白蛋白攜帶負電荷減少，白蛋白濾過就會增多，人體尿液中蛋白就會增多[7-8]。目前，臨床對DN尚無根治性方法，主要是針對性治療以延緩疾病進展，因此對DN一方面要控制患者血糖、血壓同時配合運動、飲食等常規治療;另一方面還要應用血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑開展治療，目的是減少體內腎小球細胞外基質的蓄積過程，調節腎小球的血流動力學變化，減輕炎性細胞因子對于細胞的損傷，減少DN蛋白尿形成[9-11]。

我院采取舒洛地特進行DN輔助治療，舒洛地特最早為抗血管藥物在臨床使用，是天然的葡萄糖胺聚糖，為陰離子化合物，能夠與蛋白相結合形成蛋白聚糖，構成了基膜，具有重要的生物學作用[12-13]。現代藥理學研究證實舒洛地特應用在DN患者中可以發揮抗氧化和抑制炎性反應的作用，氧化應激反應是DN發病過程中重要的環節，SOD、過氧化氫酶（CAT）表達后的產物能夠清除自由基，具有保護細胞作用，但是糖尿病患者抗氧化酶被抑制，抗氧化產物增多，體內炎性因子浸潤以及自由基形成過多均對腎臟的組織結構產生破壞，造成了腎小球硬化，舒洛地特能夠抑制體內MDA和細胞黏附因子表達，增加SOD、CAT表達，抑制氧化應激反應，延緩了病程進展[14-16]。同時舒洛地特可以發揮抗凝作用，調節血小板源性生長因子表達，顯著抑制了平滑肌細胞與上皮細胞增殖過程，繼而抑制系膜增生與體內基質增加[17-18]。此外，該藥物對腎小球濾過屏障具有保護作用，糖胺聚糖為內皮細胞提供硫酸肝素蛋白多糖，對于血管壁具有保護作用，血管通透性提升，為患者腎小球基底膜提供糖胺聚糖，增加了腎小球基底膜需要的負電荷，對于基底膜電荷屏障的修復至關重要[19-20]。

本研究顯示，治療后，兩組血、尿MCP-1測定值均較治療前顯著降低，聯合組血、尿MCP-1測定值低于對照組，提示舒洛地特治療DN可以減輕患者內皮細胞損傷，減輕了機體炎性反應程度。治療后，兩組患者MDA、尿足細胞數目比治療前均顯著降低，SOD較本組治療前顯著提高;治療后，聯合組的MDA、尿足細胞數目測定值低于對照組，SOD測定值高于對照組，說明舒洛地特治療DN患者能夠減輕患者體內氧化應激反應程度，減少足細胞脫落。治療后，兩組患者的24 h UAER、Scr值較治療前均顯著降低，聯合組24 h UAER、Scr測定值低于對照組，說明舒洛地特治療DN可以保護患者腎臟功能。本研究優勢在于觀察了舒絡地特在DN中的治療效果，通過觀察分子生物學指標變化證實了舒洛地特對DN患者具有腎臟保護作用和治療作用。本研究納入患者數量有限，未能開展遠期隨訪觀察，也未能對舒洛地特發揮療效的分子生物學機制進行深入分析，因此還有待進一步開展多中心、大樣本深入論證。

綜上所述，舒洛地特治療DN能顯著減輕患者的氧化應激反應、降低血尿中MCP-1及尿足細胞水平，改善腎功能。

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（收稿日期：2018-07-25? 本文編輯：金? ?虹）