2，2-二氟-1，3-丙二醇的制備方法及其在藥物合成中的應用

徐衛國，張建君

（浙江省化工研究院有限公司，浙江 杭州 310023）

2，2-二氟-1，3-丙二醇分子式：C3H6F2O2，分子量：112，英文名為 2，2-difluoropropane-1，3-diol，CAS 號為 428-63-7，密度：1.334 g/cm3，熔點：51℃～52℃，沸點：251℃，結構式如下：

2，2-二氟-1，3-丙二醇是一種典型的脂肪族含氟化合物，可以合成一種新型的含氟醚類化合物用于制備鋰空氣電池的電解液，有效地增加了放電產物過氧化鋰（Li2O2）的溶解度，促進其溶劑化，并改善Li2O2與正極之間的接觸，使得電池性能得到有效提高[1]。可以制備一種含二氟基團的金屬銠的二磷配體化合物，作為二氧化碳氫化反應的催化劑時，能夠克服現有技術中催化劑難以回收，催化二氧化碳加氫還原的速度慢、反應時間長、催化效率低等問題[2]。也可應用于涂料[3]、油墨[4]、聚合物[5-6]和農藥[7]中。

本文較為詳細地對2，2-二氟-1，3-丙二醇制備方法進行了介紹，特別介紹了2010年以來在藥物合成中的應用情況，以期對科技工作者有所幫助。

1 制備方法

1.1 以二氟丙二酰氯為原料

1956年，Fear等人[8]報道了一種以二氟丙二酰氯為原料制備2，2-二氟-1，3-丙二醇的制備方法 （scheme_1）：將 CF2（COCl）2（12.2 g）溶 于35 mL乙醚中，慢慢加入4.3 g鋰鋁氫（LiAlH4）和35 mL乙醚的混合物，加畢回流反應30 min，滴加35 mL水淬火還原反應。將反應液倒入250 mL硫酸（6 N），分液的水層用乙醚萃取48 h，合并的乙醚溶液經干燥、過濾、脫溶，剩下的物料于120℃～125 ℃/16 mmHg升華， 得到 2，2-二氟-1，3-丙二醇 7.2 g，熔點51℃～52℃。

Scheme_1

1.2 以2-氟丙烯醇為原料

1971年，Boguslavskaya等人[9]報道了一種以H2C：C （F）CH2OH 為原料制備 2，2-二氟-1，3-丙二醇的制備方法（scheme_2）：H2C：C（F）CH2OH 進行氯氟化反應生成ClCH2CF2CH2OH，然后與乙酸鉀進行酯化反應生成HOCH2CF2CH2OAc，最后與甲醇進行酯交換反應得到2，2-二氟-1，3-丙二醇。

Scheme_2

1.3 以 2，5-雙 （羥甲基）-1，4-二氧六環-2，5-二醇為原料

2015年，韓國三星電子有限公司的Lee Dongjoon 等人[1]發明了一種 2，2-二氟-1，3-丙二醇的制備方法（scheme_3）：第一步，在5當量吡啶下，2，5-雙（羥甲基）-1，4-二氧六環-2，5-二醇與4.1當量的乙酸酐反應生成1，3-二乙酰氧基丙酮（CAS：6946-10-7）。 第二步，1，3-二乙酰氧基丙酮與3當量的氟化試劑DAST（二乙氨基三氟化硫）反應生成 1，3-二乙酰氧基-2，2-二氟丙烷（CAS：33420-49-4）。 第三步，1，3-二乙酰氧基-2，2-二氟丙烷與甲醇鈉水解反應制備2，2-二氟-1，3-丙二醇。

Scheme_3

1.4 以1，2-二氯-1，1-二氟乙烷為原料

2017年，山東飛源新材料有限公司的魏坤等人[10]發明了一種2，2-二氟-1，3-丙二醇的制備方法（scheme_4）：第一步，以四丁基溴化銨為催化劑，1，2-二氯-1，1-二氟乙烷與氫氧化鈉水溶液進行脫氯化氫反應制備2-氯-1，1-二氟乙烯。第二步，在自由基聚合調節劑十二烷基硫醇、pH調節劑納米堿式碳酸鋅和自由基引發劑叔丁基過氧化物作用下，2-氯-1，1-二氟乙烯的四氯化碳溶液與甲醇進行調聚反應制備3-氯-2，2-二氟丙醇。第三步，在高沸點的非質子極性溶劑N，N-二甲基甲酰胺（DMF）下，3-氯-2，2-二氟丙醇與氫氧化鉀發生水解反應制備2，2-二氟-1，3-丙二醇。

Scheme_4

2 在藥物合成中的應用

2018年，葛蘭素史克公司[11]公開了化合物1用于乙型肝炎病毒和/或丁型肝炎病毒抑制劑（scheme_5）。

2018年，美國精密神經科學公司Cadent Therapeutics[12]公開了雜環化合物2用于NMDA

Scheme_5

受體調節劑來治療精神分裂癥和重度抑郁癥（scheme_6）。

Scheme_6

2018年，瑞典阿斯利康制藥有限公司ASTRAZENECA AB[13]公開了取代的吡唑啉異喹啉化合物3用于NMDA受體調節劑來治療精神分裂癥和重度抑郁癥抗腫瘤藥（scheme_7）。

Scheme_7

2018年，美國FGH生物技術公司FGH BIOTECH INC、日本烏斯古吉莫托納里UESUGI MOTONARI和美國金凱德約翰KINCAID JOHN公司[14]聯合公開了二取代吡唑化合物4用于治療與SREBP途徑異常活化相關的病癥，包括代謝紊亂，例如肥胖癥、癌癥、心血管疾病和非酒精性脂肪肝病（scheme_8）。

Scheme_8

2018年，瑞典阿斯利康制藥有限公司ASTRAZENECA AB[15]公開了四氫吡啶吲哚化合物5用于雌激素受體蛋白下游調節劑來預防增殖性疾病（scheme_9）。

Scheme_9

2017年，美國EPIZYME生物制藥公司[16]公開了胺取代的芳基或雜芳基化合物6用于抑制選自EHMT1和EHMT2的甲基轉移酶來治療鐮狀細胞貧血癥（scheme_10）。

Scheme_10

2017年，英國阿斯泰克斯治療有限公司和英國癌癥科技有限公司[17]公開了異吲哚啉酮化合物7用于MDM2-p53相互作用抑制劑（scheme_11）。

Scheme_11

2012年，德國拜爾醫藥股份有限公司[18]公開了取代 （雜芳基甲基）硫代乙內酰脲化合物8用于治療前列腺癌（scheme_12）。

Scheme_12

2016年，瑞士羅氏制藥[19]公開了具有雌激素受體調節活性或功能的四氫吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基化合物9用于MDM2-p53相互作用抑制劑治療介導或依賴于雌激素受體的疾病（scheme_13）。

Scheme_13

2016年，瑞士羅氏制藥[20]公開了具有BACE1抑制活性的化合物10用于治療和/或預防治療阿爾茨海默氏病（scheme_14）。

Scheme_14

2014年，美國Amgen Inc[21]公開了一類可用于調節β-分泌酶（BACE）活性的新化合物11，用于治療由BACE的生物活性引起的與A-β斑塊形成和沉積相關的病癥和/或病癥。此類BACE介導的病癥包括例如阿爾茨海默氏病、認知缺陷、認知障礙、精神分裂癥和其他中樞神經系統病癥（scheme_15）。

Scheme_15

2013年，美國默克公司和美國布魯貝克杰森[22]公開了作為JAK抑制劑化合物12用于治療JAK介導的疾病，例如類風濕性關節炎、哮喘、COPD 和癌癥（scheme_16）。

Scheme_16

2012年，武田 品工 株式會社[23]公開了一種具有δ-5-去飽和酶抑制活性的化合物13用于預防/治療諸如動脈硬化，糖尿病和肥胖癥的病癥，并且具有優異的功效（scheme_17）。

2012年，美國OSI制藥有限責任公司[24]公開了大環膦酸酯化合物14用于FAK抑制劑治療侵襲性腫瘤（scheme_18）。

Scheme_17

Scheme_18

2011年，德國伯林格因格爾海姆[25]公開了抑制RSK的新化合物15用于治療RSK2調節的病癥（scheme_19）。

Scheme_19

2011年，美國依南塔制藥有限公司[26]公開了能抑制絲氨酸蛋白酶活性，特別是丙型肝炎病毒（HCV）NS3-NS4A蛋白酶的活性化合物16。該化合物會干擾丙型肝炎病毒的生命周期，也可用作抗病毒劑（scheme_20）。

Scheme_20

3 展望

2010年以來，世界各大制藥公司紛紛開展了以2，2-二氟-1，3-丙二醇為原料合成新含氟藥物的研發工作，這些藥物具有藥效突出、應用面廣的優異特點，有望成為未來新一代的含氟藥物，為人類的健康帶來不可估量的福音。因此，及時開發一種有工業化價值的制備2，2-二氟-1，3-丙二醇的方法，具有十分積極的意義。