左心耳封堵術、新型口服抗凝藥物與華法林預防心房顫動患者卒中風險治療的成本-效用分析

呂 鵬 楊 莉

心房顫動（Atrial Fibrillation, 房顫）是臨床上最常見的一種心律失常。據統計，我國人群患病率為 0.77%[1]，并且房顫患病率隨年齡增長而明顯增加[2-3]。血栓栓塞性并發癥是房顫致殘致死的主要原因，卒中是其中最為常見的表現類型。房顫患者卒中風險是非房顫患者的5倍[4]，且房顫相關的卒中較普通卒中具有更高的病死率和致殘率[5-6]。相關研究顯示，約 20%的腦卒中與房顫有關，對于非瓣膜性房顫而言，90%的血栓來自于左心耳[7]。

在預防栓塞事件中，規范的抗凝治療已獲得滿意療效。華法林是抗凝治療的傳統方法，其臨床使用最為廣泛，療效值得肯定，不過華法林存在諸多臨床應用限制，從而加速了新的抗凝治療方法的研發。利伐沙班是新研發出來的新型口服抗凝藥物，已在歐美等多個國家上市且臨床試驗數據結果證明[8-10]可以降低心房顫動患者腦卒中、體循環栓塞和大出血的風險。對于口服抗凝藥物有禁忌證或不愿長期口服華法林抗凝治療的患者，也可通過外科手術或介入方法封閉左心耳來減少房顫血栓的發生率，國外的大樣本量臨床試驗數據[11-13]結果同樣提供了支持。

華法林的治療經濟有效，國內外的藥物經濟學文獻中新的抗凝治療方法也顯示出獨特的經濟學優勢。許多國外的藥物經濟學文獻表明，在房顫卒中的預防中，新型口服抗凝藥物和左心耳封堵術（LAAC）較華法林具有成本-效用優勢[14-20]。國內就新型口服抗凝藥物與華法林藥物經濟學相比較的文獻未顯示出新型口服抗凝藥物的優勢[21-22]；國內關于左心耳封堵術與華法林藥物經濟學相比較的文獻顯示左心耳封堵術具有經濟學優勢[23]。大部分抗凝治療的經濟學評估都是基于國外的臨床試驗數據和成本輸入數據，并且我國與國外醫療保障制度、經濟發展水平存在差異。故從中國的醫療衛生角度出發，借鑒國外藥物經濟學評估的研究方法，對比分析3種抗凝治療方法在預防房顫患者卒中的成本-效用，對我國醫療政策的制定和臨床實踐的指導有著十分重要的現實意義。

1 資料與方法

1.1 研究方法

本研究擬從全社會角度出發，采用回顧性研究設計，構建Markov模型分析左心耳封堵術、新型口服抗凝藥物與華法林在預防房顫患者卒中的成本-效用分析。根據世界衛生組織對于閾值的規定[24]，采用2015年中國3倍人均國內生產總值（GDP）150 000元作為1個質量調整生命年（QALY）的價值標準。

1.2 目標人群

本研究中模型模擬目標人群為接受抗凝治療的無抗凝禁忌證的中國非瓣膜性房顫患者，模擬人群的平均年齡設為65歲，基線分析采用RE-LY試驗的特征，平均CHA2DS2-VASc評分為3.2分。模型模擬的時間長度為患者整個生命周期（假設30年）。

1.3 治療方案

1）使用器械 Watchman實施的左心耳封堵術（LAAC）。

2）新型口服抗凝藥物（NOAC）：阿哌沙班2.5 mg，2次/d（bid）；利伐沙班20 mg，1次/d（qd）；達比加群酯150 mg，bid。

3）調整劑量的華法林，國際標準化比值（INR）為：2～3。

1.4 構建Markov模型

構建適合中國國情的房顫患者預防卒中抗凝治療策略的成本-效用分析的 Markov模型。以疾病的自然史為基礎，模擬房顫患者在疾病進展和抗凝治療過程中可能發生的臨床事件包括卒中、顱內出血、顱外大出血、微小出血和死亡。臨床事件的發生會對患者的健康狀態產生對應的影響，同時在治療過程也會產生相應的費用。以3個月為一個循環周期。

模型狀態相互轉換見圖1。模擬房顫患者從接受抗凝治療開始直至死亡發生的所有臨床事件及事件之間的相互轉換。研究涉及相關模擬假設見表1。臨床上常見的測量卒中后嚴重程度的工具之一[25]—— 改良的Rankin評分對卒中的嚴重程度進一步劃分。

圖1 Markov模型狀態相互轉換關系

1.5 數據來源

1.5.1 臨床數據 轉換概率是指處于某種狀態的患者，在經過3個月治療后，轉換到各種狀態的概率值。由于文獻中疾病狀態轉換通常以事件發生率來表示，需通過下述公式進行轉換：P=1－exp(-rt)；t為時間間隔，r為事件發生率，P為該時間間隔內狀態之間轉移概率。抗凝治療中華法林組臨床事件發生概率數據來自Ⅲ期臨床試驗RE-LY[9]，見表2。通過查閱相關流行病學調查結果，臨床試驗及Meta分析[10]結果，分別獲取LAAC、阿哌沙班、利伐沙班和達比加群酯的治療效果及安全性數據，治療組的事件發生率=華法林組事件發生率×RR（或HR）。

表2 華法林治療房顫患者各事件發生率

患者發生任意事件或在任意狀態時均可能會發生死亡。房顫患者的死亡率會隨著患者年齡的增長而隨之增加，去除因卒中或出血而導致的死亡，65歲以上患者的年齡別死亡率為1.23%[26]。

實施 LAAC的患者還會面臨發生一次性手術的相關風險，主要包括心臟穿孔（1.6%/年）和心包填塞（2.4%/年）[11]，3個月的事件發生率分別為0.403%和 0.607%。相關事件的發生率來自于RPOTECT AF[8]臨床試驗。

1.5.2 成本數據 本研究擬從全社會的角度進行分析，故考慮直接成本和間接成本。

華法林的治療成本包括華法林的藥品成本和抗凝監測成本。華法林使用過程中劑量需要根據患者體重和抗凝監測檢查結果進行調整。經咨詢專家，假定患者遵循《老年人心房顫動診治中國專家建議（2011版）》[27]（以下簡稱“診療指南”）中推薦劑量（3 mg/d）；華法林使用過程中需常規監測INR[28]，經與專家溝通，基本與診療指南建議測量頻率相同，每3個月平均監測5次。器械Watchman的成本經由咨詢生產廠商獲取。華法林、阿哌沙班、利伐沙班和達比加群酯的價格主要參照2018年北京市醫藥陽光采購綜合管理平臺提供的價格，基本可以代表全國的平均水平。

缺血性卒中、顱內出血、顱外出血急性期治療成本及間接成本，卒中后慢性期治療成本、護理成本、直接非醫療成本及間接成本均通過咨詢北京、上海、南京的20位三甲醫院心內科、神經內科的主治級別及以上的專家問卷調查獲得。成本數據見表3。本研究采用3%的貼現率。敏感性分析時設定貼現率在0%～8%之間變化。

1.5.3 效用數據 健康效用值是計算質量調整生命年時所用的生命質量調整權重，通常為0～1的數值。由于國內研究數據的缺乏，本文中的健康效用值均來自于 Sullivan等[29]研究中的歐洲五維健康量表（EQ-5D）測量值，見表4。假設健康效用值在各治療方案之間差異無統計學意義。

表3 成本參數(元)

表4 健康效用參數

1.6 敏感性分析

本研究將對Markov模型中的參數或假設進行單因素敏感性分析和概率敏感性分析，分析其改變后對研究結果的影響程度。納入單因素敏感性分析的參數主要包括轉換概率、比值比或相對風險值、成本、健康效用值。對模型中所有的變量進行Tornado Diagram（颶風圖分析），即對各種不確定因素的單個敏感性分析的集合，篩選出對模型影響較大的變量進行分析。圖中分析顯示的是當變量取值變化時增量成本-效用比（ICUR）的變化范圍。為了進一步探討多個因素同時發生改變時對結果的影響，本研究同時采用了概率敏感性分析方法對多個不確定因素根據變量的概率分布同時進行模擬分析，即Monte Carlo（蒙特卡洛）模擬。最終以各治療組的 ICUR和各種意愿支付閾值之間建立一個成本-效用可接受曲線，顯示在不同的意愿支付閾值下，ICUR低于意愿支付閾值的概率。

2 結果

2.1 成本-效用分析結果

分別對各個治療策略進行Markov隊列分析，模擬30年后各治療策略的成本-效用結果見表5。患者的人均總成本和質量調整生命年（Quality Adjusted Life Years, QALYs），其中調整劑量的華法林組的QALYs值最低，成本值最低，成本-效用比值最低。

模型循環120個周期后，調整劑量的華法林組累積的人均成本和效用為37 031.21元和3.202 QALYs；LAAC組累積的人均成本和效用為104 989.92元和3.240 QALYs；阿哌沙班組累積的人均成本和效用為105 761.29元和3.234 QALYs；利伐沙班組累積的人均成本和效用為105 645.37元和3.226 QALYs；達比加群酯組累積的人均成本和效用為105 055.04元和3.232 QALYs。

與調整劑量的華法林相比，LAAC、阿哌沙班、利伐沙班和達比加群酯150 mg治療組的ICUR分別為 1789 705.24 元/QALYs、2143 464.55 元/QALYs、2882 448.19元/QALYs、2271 355.88元/QALYs。當意愿支付閾值為150 000元/QALYs時，LAAC和新型口服抗凝藥物均不具有成本-效用。

2.2 單因素敏感性分析

對Markov模型中的參數，包括轉移概率、健康效用值、成本等所有的變量都進行單因素敏感性分析，以150 000元/QALYs作為意愿支付閾值，分別繪制調整劑量的華法林相較于 LAAC、阿哌沙班、利伐沙班和達比加群酯150 mg的旋風圖（圖2），以評價這些變量對成本-效用分析結果的影響。

由圖2可以看出，華法林與LAAC、阿哌沙班，利伐沙班及達比加群酯150 mg相比，對結果影響最大的變量為房顫的效用值；但在本研究變量取值范圍內，無論所有變量如何變化，都未對成本-效用產生根本影響，ICUR值也發生變化，但仍高于支付意愿閾值，均不具有成本-效用。

表5 成本-效用分析結果

圖2-1 旋風圖：華法林vs LAAC

圖2-2 旋風圖：華法林vs阿哌沙班

圖2-3 旋風圖：華法林vs利伐沙班

圖2-4 旋風圖：華法林vs達比加群酯150 mg

圖3 成本-效用可接受曲線

2.3 概率敏感性分析

概率敏感性分析采用二階蒙特卡羅（Secondorder Monte Carlo）模擬的方法，模擬1000次，得到各成本、效用分布。同時可以得到在不同意愿支付閾值下，各治療方案的成本-效用可接受曲線，見圖3。可以看出，當意愿支付閾值為150 000元/QALYs時，調整劑量的華法林、LAAC和三種型口服抗凝藥物具有成本-效用的概率，分別為100%、0%和0%。

3 討論

本研究從全社會角度出發，構建Markov模型對調整劑量的華法林、新型口服抗凝藥物阿哌沙班、利伐沙班、達比加群酯150 mg和使用器械Watchman實施LAAC的藥物經濟學評價。從成本-效用的分析結果來看，在意愿支付閾值為150 000元/QALYs時，與調整劑量的華法林相比，LAAC和新型口服抗凝藥物均不具有成本-效用；概率敏感性分析驗證了該評價結果的穩健性。

目前，國外有關新型口服抗凝藥物和LAAC的藥物經濟學評價研究較多，分析結果顯示在意愿支付閾值范圍內新型口服抗凝藥物或LAAC較華法林具有經濟學優勢。國內目前類似研究較少，關于新型口服抗凝藥物與華法林比較的研究結果[21-22]顯示，華法林為優勢治療方案；但1篇[23]關于LAAC的研究結果顯示，與華法林相比LAAC具有經濟學優勢。且目前未見3種治療方法的經濟學評價研究。

本研究采用的華法林、LAAC和新型口服抗凝藥物的治療效果來自于臨床試驗，因為對于試驗人群有著較為嚴格的納入和排除標準，故與臨床治療實踐中藥品的實際使用和效果可能會有一定差異，且試驗數據多來自于國外的臨床試驗，由于人種不同，可能與我國患者的真實情況存在差異。此外，試驗數據對房顫這種慢性疾病來說，其缺點就是觀察時間比較短，可能不足以反映治療方案可能產生的效果，通過模型外推，但在外推過程中對現實治療環境和過程進行了簡化以便使問題易于處理，從而產生了不必要的偏倚。在實際臨床治療過程中，不同狀態之間的轉換概率是隨時間發生變化的。由于缺乏國內不同狀態健康效用值的研究結果，本研究的健康效用值多采用國外文獻的研究結果，其對中國患者的代表性仍有待進一步探討。

為了獲得更為科學、合理的經濟性評價結果，在以后的研究中需要進一步開展長期的隨訪工作，以獲取高質量真實世界數據來支持經濟學評價。在醫療活動中，很多時候化學性的藥物治療技術相比物理性治療技術并不具備優勢，但由于我國民眾的就診習慣和醫療衛生系統中藥物使用更為頻繁，以至我國醫療活動中的藥品開支比例遠高于國際平均水平。所以，建議學術界可以多開展此類對比性研究，以探索最具性價比的醫療衛生技術，從而能夠更為高效地利用有限的衛生資源。