亞低溫聯(lián)合靜脈溶栓治療對(duì)急性腦梗死患者氧化應(yīng)激反應(yīng)及神經(jīng)功能的影響

朱文婷

腦梗死的發(fā)病率、致殘率及病死率極高，嚴(yán)重威脅人們的健康，給患者家庭及社會(huì)造成極大的影響。發(fā)生急性腦梗死（又稱為卒中、中風(fēng)）時(shí)，一定要把握住用藥的黃金期。研究顯示，在發(fā)生急性腦梗死3 h（或4.5 h）內(nèi)進(jìn)行溶栓治療可取得較好的療效[1]。但隨著臨床治療的廣泛開展，研究發(fā)現(xiàn)急性腦梗死患者單純采用靜脈溶栓治療后易發(fā)生一系列不良反應(yīng)和并發(fā)癥[2]。有學(xué)者提出在靜脈溶栓治療的同時(shí)聯(lián)合亞低溫治療，即急性期給予藥物聯(lián)合物理降溫治療，可更好地保護(hù)患者的腦神經(jīng)功能，提高臨床治療效果[3]。本研究納入符合條件的急性腦梗死患者，采用亞低溫聯(lián)合靜脈溶栓治療，并與單獨(dú)溶栓治療進(jìn)行比較，以期為急性腦梗死患者提供更多的臨床治療參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

在2017年3月至2018年7月沈陽(yáng)市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科符合溶栓治療標(biāo)準(zhǔn)的急性腦梗死患者中隨機(jī)抽取66例作為研究對(duì)象，均符合急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。所有患者按照不同治療方案分為對(duì)照組和研究組，每組33例。對(duì)照組中，男17例，女16例，年齡45～77歲，平均（62±13）歲；觀察組中，男19例，女14例，年齡47～78歲，平均（64±13）歲，兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病在4.5 h內(nèi)；腦CT確診為腦梗死；患者年齡18～80歲；血壓＜180/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；患者及家屬對(duì)本研究均知情同意，并簽署了知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：較大面積的梗死改變；腦出血和既往腦出血病史患者；既往服用過(guò)抗凝藥物；嚴(yán)重心、肝、腎功能不全或嚴(yán)重糖尿病患者；已口服抗凝藥物或48 h內(nèi)接受過(guò)肝素治療；妊娠期女性。

1.3 治療方法

對(duì)照組患者采取單純靜脈溶栓治療，靜脈輸注注射用阿替普酶（愛(ài)通立，德國(guó)勃林格殷格翰制藥公司，批準(zhǔn)字號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字 S20020034），總量為100 mg，開始第1小時(shí)靜脈滴注60 mg（開始1～2 min可先靜注6～10 mg），第2小時(shí)和第3小時(shí)再分別靜脈滴注20 mg。如體重＜65 kg，總量為1.25 mg/kg，按上述方法在3 h內(nèi)滴完。

觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予醫(yī)用亞低溫治療儀（HGT-200型，珠海和佳醫(yī)療器械廠）進(jìn)行治療，患者頭部佩戴冰帽，調(diào)節(jié)降溫儀溫度，水溫保持在 6～12 ℃，患者鼓膜溫度保持在 33～35 ℃，持續(xù)治療 3 d，檢測(cè)患者的心率、血壓呼吸機(jī)體溫。如出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂、凝血功能異常等則終止亞低溫治療。治療后每1～2天復(fù)溫，逐漸緩慢升溫，每小時(shí)不超過(guò) 0.1 ℃。當(dāng)患者的鼓膜溫度為36.5～37.0 ℃時(shí)，停止復(fù)溫。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 神經(jīng)功能和精神狀態(tài)評(píng)分 根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（NIHSS評(píng)分）[5]，總分0～42分，其中NIHSS評(píng)分≤4分定義為小卒中/輕型卒中，≥21分為嚴(yán)重卒中。

格拉斯哥昏迷評(píng)分法（GCS）最高分為15分，表示意識(shí)清楚；12～14分為輕度意識(shí)障礙；9～11分為中度意識(shí)障礙；8分以下為昏迷；分?jǐn)?shù)越低則意識(shí)障礙越重。

精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表（MMSE）：27～30分為正常；＜27分為認(rèn)知功能障礙；21～26分為輕度認(rèn)知功能障礙；10～20分為中度認(rèn)知功能障礙；0～9分為重度認(rèn)知功能障礙。分?jǐn)?shù)越高，說(shuō)明療效越好。

1.4.2 氧化應(yīng)激指標(biāo)和炎癥因子的變化 氧化應(yīng)激指標(biāo)主要觀察超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）以及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素-1β（1L-1β）兩項(xiàng)炎癥因子的變化。

1.4.3 臨床療效評(píng)價(jià) 根據(jù)患者的神經(jīng)功能評(píng)分（NIHSS）[6]評(píng)定臨床療效，NIHSS評(píng)分降低≥91%表示基本治愈；NIHSS評(píng)分降低 46%～90%表示治療有顯著進(jìn)步；NIHSS評(píng)分降低 18%～45%表示治療有效；NIHSS評(píng)分降低＜17%表示治療無(wú)效。有效率（%）=（基本治愈例數(shù)+顯著進(jìn)步例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

表1 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)和炎癥因子水平變化(±s)

表1 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)和炎癥因子水平變化(±s)

SOD(mmol/L) MDA(mmol/L) GSH-Px(IU) 1L-1β(ng/L) TNF-α(ng/L)組別 例數(shù) 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 33 71±12 83±5 10.8±2.1 7.3±1.4 27±9 38±12 12.5±2.5 8.4±1.8 56±12 38±5觀察組 33 71±12 93±4 9.8±1.7 4.5±1.1 28±9 49±14 12.8±2.2 5.3±1.1 56±10 44±4 t值 0.227 10.083 1.958 8.935 0.149 3.593 0.557 8.591 0.263 5.749 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

表2 兩組患者治療前后神經(jīng)功能和精神狀態(tài)比較(分,±s)

表2 兩組患者治療前后神經(jīng)功能和精神狀態(tài)比較(分,±s)

NIHSS評(píng)分 GCS評(píng)分 MMSE評(píng)分組別 例數(shù)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 33 24.3±3.2 14.3±2.1 10.3±2.3 12.4±1.7 18.2±3.6 24.5±3.3觀察組 33 23.7±2.2 10.8±1.8 9.9±1.6 13.5±1.1 18.5±2.8 27.6±2.6 t值 0.792 7.128 0.777 3.143 0.402 4.266 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)和炎癥因子水平比較

兩組患者治療前炎癥因子水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后，兩組患者的炎癥因子指標(biāo)均明顯改善，但觀察組改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組；其中兩組患者的SOD、GSH-Px水平明顯上升，觀察組高于對(duì)照組，而MDA、TNF-α和1L-1β水平均明顯下降，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

2.2 兩組患者治療前后神經(jīng)功能和精神狀態(tài)評(píng)分比較

兩組患者治療前神經(jīng)功能和精神狀態(tài)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療后，兩組患者的神經(jīng)功能和精神狀態(tài)均明顯改善，兩組患者 GCS評(píng)分、NIHSS評(píng)分明顯低于治療前，MMSE評(píng)分明顯高于治療前，組間比較觀察組患者改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

2.3 兩組患者治療后臨床療效比較

觀察組患者的臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療后臨床療效比較

2.4 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率比較

觀察組患者治療過(guò)程中一過(guò)性病情加重 2例，呼吸困難1例，繼發(fā)性栓塞1例，低血壓1例，無(wú)患者死亡，并發(fā)癥發(fā)生率為15.15%（5/33）。對(duì)照組患者中一過(guò)性病情加重2例，呼吸困難2例，繼發(fā)性栓塞2例，并發(fā)癥發(fā)生率為18.18%（6/33），且1例患者死亡，死亡率為18.18%（1/33）。兩組患者的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

急性腦梗死是一種高危疾病，是由于患者的腦組織局部血液循環(huán)出現(xiàn)故障，從而使得腦組織因缺血、缺氧而發(fā)生壞死，最后影響患者的神經(jīng)功能[7]。急性腦梗死患者臨床上常表現(xiàn)為偏癱、共濟(jì)失調(diào)、言語(yǔ)障礙以及平衡障礙，致死率達(dá)10%～15%，因此急性腦梗死患者需要盡快恢復(fù)腦部供血和供氧，及時(shí)進(jìn)行有效治療直接關(guān)乎患者的生命安全。

急性腦梗死最具循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的治療方法之一是時(shí)間窗內(nèi)的靜脈溶栓治療，可迅速恢復(fù)梗死區(qū)域的微循環(huán)，從而緩解或減輕局部缺血所致神經(jīng)功能損傷。阿替普酶是目前臨床常見的溶栓藥物，作為一種纖維蛋白特異性溶栓劑，血栓部位結(jié)合的無(wú)活性纖溶酶原激活為纖溶酶，因而使血栓迅速溶解[8]。對(duì)于急性心肌梗死，靜脈使用本藥物可使阻塞的冠狀動(dòng)脈再通。一般靜脈溶栓的時(shí)間窗為4.5 h；動(dòng)脈溶栓的時(shí)間窗為6～12 h[9]。有研究顯示，靜脈溶栓3.0～4.5 h與3 h治療時(shí)間窗相比，患者預(yù)后指標(biāo)并無(wú)明顯區(qū)別，證明靜脈溶栓在缺血性卒中癥狀發(fā)作后的3.0～4.5 h使用仍然安全和有效[10]，因此，在臨床上常采用的靜脈溶栓治療時(shí)間仍設(shè)定在4.5 h內(nèi)。然而，能在時(shí)間窗內(nèi)到達(dá)醫(yī)院實(shí)施靜脈溶栓治療的患者不足 10%，同時(shí)靜脈溶栓對(duì)大動(dòng)脈閉塞的再通率僅為 10%～20%[11]，而且部分患者不能使用溶栓藥物（如正在使用抗凝藥物、較大手術(shù)后、藥物過(guò)敏等），直接影響治療效果。因此，本研究納入患者數(shù)量有限，作為一般療效對(duì)照觀察僅為急性腦梗死的治療提供臨床參考。

目前對(duì)腦梗死的治療主要通過(guò)兩個(gè)途徑：一是溶栓治療，其安全性較高，但會(huì)有一定的不良反應(yīng)和并發(fā)癥，因此局限性較多。二是阻止缺血引起的腦組織一系列病理及生化反應(yīng)，防止神經(jīng)元死亡，即神經(jīng)保護(hù)治療。亞低溫治療腦梗死是對(duì)腦神經(jīng)或梗死的一種保護(hù)途徑。國(guó)際上有關(guān)亞低溫治療腦缺血缺氧和腦外傷的實(shí)驗(yàn)研究較多，目前已證實(shí)亞低溫（28～35 ℃）對(duì)缺血性腦梗死患者具有確切的神經(jīng)保護(hù)作用[12]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，局部亞低溫可能延長(zhǎng)腦梗死的溶栓治療時(shí)間窗，其機(jī)制可能為亞低溫抑制NF-κB激活，進(jìn)而抑制神經(jīng)元凋亡，縮小腦梗死體積，促進(jìn)腦缺血后神經(jīng)功能恢復(fù)[13]。近期臨床研究認(rèn)為，亞低溫治療能改善急性腦梗死患者的預(yù)后，其機(jī)制可能為亞低溫調(diào)控機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)[14]。

氧化應(yīng)激反應(yīng)指機(jī)體或組織在受到各種有害刺激時(shí)，細(xì)胞內(nèi)自由基的產(chǎn)生和抗氧化防御之間嚴(yán)重失衡，活性氧在機(jī)體或細(xì)胞內(nèi)蓄積引起細(xì)胞毒性反應(yīng)，從而導(dǎo)致組織損傷。腦梗死時(shí)患者的腦組織受到缺血刺激后可產(chǎn)生大量自由基，造成應(yīng)激性損傷[15]。而在腦組織缺血病變?cè)缙谌毖軗p部位即有大量白細(xì)胞浸潤(rùn)、聚集，多種細(xì)胞因子參與了炎癥反應(yīng)和神經(jīng)元損傷，炎癥反應(yīng)可能是缺血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。

本研究選擇靜脈溶栓聯(lián)合亞低溫治療急性腦梗死，通過(guò)觀察SOD、MDA、GSH-Px、TNF-α、1L-1β等指標(biāo)研究其作用機(jī)制及對(duì)神經(jīng)功能的影響，結(jié)果顯示治療后兩組患者上述指標(biāo)均得到明顯改善，且觀察組患者的改善程度明顯優(yōu)于僅采用溶栓治療的對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果提示，阿替普酶靜脈溶栓可有效改善急性腦梗死患者的炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)，而聯(lián)合亞低溫治療干預(yù)效果更顯著。亞低溫聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療能進(jìn)一步有效減輕患者的氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善炎癥因子水平，降低自由基介導(dǎo)的細(xì)胞毒性反應(yīng)，進(jìn)而改善患者的神經(jīng)功能和精神狀態(tài)，臨床治療效果優(yōu)于對(duì)照組。

綜上所述，靜脈溶栓聯(lián)合亞低溫治療急性腦梗死患者有良好的臨床療效，通過(guò)改善患者的氧化應(yīng)激指標(biāo)和炎癥因子水平，進(jìn)一步改善神經(jīng)功能和精神狀態(tài)，且具有一定的安全性，優(yōu)于時(shí)間窗內(nèi)單獨(dú)溶栓治療。