內鏡引導下射頻消融術治療惡性膽道梗阻的前瞻性臨床研究

周建偉 潘杰 潘達 陳如君

溫州市中心醫院（浙江溫州325000）

惡性膽道梗阻是指由肝內外原發或轉移性惡性腫瘤引起的膽道狹窄。手術切除可能是最好的治療手段，但70%～90%的惡性膽管梗阻患者在診斷時是手術不可切除的［1］。因此，大多數情況下使用膽道SEMS的內鏡下膽道引流術是膽道惡性梗阻的主要姑息治療方法。然而，保持金屬支架通暢是一個問題，腫瘤過度生長、上皮增生、生物膜沉積和污泥形成將金屬支架的中位通暢時間限制在僅僅6個月左右［2］。支架的堵塞導致再住院和再干預而顯著損害生存質量。化療或同步放化療也只能提供很小的生存益處。因此，迫切地期待新的療法。

射頻消融術（radiofrequency ablation，RFA）在20世紀90年代首次應用于肝臟腫瘤的治療，目前已廣泛用于經皮或手術中在幾個實體器官，如肝、乳腺、肺和腎的惡性腫瘤［3］。隨著內鏡成像技術的進步和新的內鏡下RFA探頭的出現，已經允許RFA導管進入膽道樹中進行局部射頻治療。目前國外已有文獻報道了膽道RFA治療惡性膽道梗阻的療效及安全性，但這些研究均是小樣本的回顧性的研究［4-9］；而國內關于膽道RFA的研究數據不多，而且大多數的文獻報道是關于膽道RFA在經皮途徑下的臨床經驗，甚少有關于內鏡引導下的RFA的臨床研究。本研究采用前瞻性對照研究的方法，旨在探討內鏡引導下RFA治療惡性膽道梗阻的臨床益處，評價其安全性和有效性，為國內外關于內鏡引導下RFA的療效提供更可靠的依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料采用前瞻性對照研究的方法，選擇2017年4月至2018年4月在我院確診為手術不可切除的惡性膽道梗阻患者作為研究對象，按照隨機化原則，分成兩組。一組患者接受ERCP下的膽道RFA治療，治療后置入SEMS，作為RFA組；另一組患者ERCP下僅置入SEMS作為支架組。患者的入選標準：（1）通過腹部CT或MRI確認的惡性膽道梗阻患者，盡可能取得病理確認；（2）臨床黃疸（血清膽紅素水平＞5 mg/dL）或膽管炎；（3）無手術指征或者患者拒絕手術；（4）受試對象遵循知情、自愿等原則的前提下簽署知情同意書。排除標準：（1）多臟器功能障礙患者；（2）頑固性嚴重凝血功能障礙患者；（3）意識障礙患者；（4）不愿意參加試驗或不愿在知情同意書上簽名者。

1.2 方法

1.2.1 儀器射頻消融導管（Habib EndoHPB，英國Emcision公司）是能通過0.035 inch導絲的，長1.8 m，直徑8 Fr的雙極導管。導管的遠端有兩個環周長8 mm的不銹鋼電極，其間隔8 mm的距離，提供了25 mm長的有效的圓柱形消融范圍。另外還需要十二指腸鏡（Olympus TJF260），膽道SEMS（美國BOSTON公司），RITA 1500X射頻發生器（美國Angiodynamics公司）。

1.2.2 操作過程通過ERCP插管進入膽管，然后進行膽管造影以確定病變的長度、直徑和狹窄位置。一般需要進行十二指腸乳頭括約肌切開術，以方便RFA導管進入膽管內。在X線透視引導下，RFA導管進入膽管直到惡性狹窄部位。然后進行射頻消融，一般設置在8 W、持續時間為90 s進行消融。每次消融以后保持1 min左右的間隔時間，以防止組織粘附到電極。在拔除RFA導管之后，用球囊清理除去凝結的組織碎片。然后放置SEMS以確保膽汁引流通暢。支架組僅進行ERCP下的膽道SEMS的置入。兩組患者均使用相同的內鏡，由兩名具有豐富ERCP操作經驗的醫師進行治療。所置入的膽道SEMS均為無覆膜的金屬支架。

1.2.3 術后隨訪術后復查血常規、肝腎功能、血淀粉酶，監測患者的癥狀、體征，記錄術后膽紅素水平、并發癥等資料。采用門診復查及電話回訪完善隨訪資料。技術成功定義為ERCP插管成功，并成功進行RFA治療，或SEMS通過狹窄段，影像學檢查提示位置良好，可見造影劑流通。臨床成功定義為治療后14 d內癥狀改善，總膽紅素水平較術前水平下降超過50%。支架通暢時間定義為第一次支架置入與支架堵塞之間的時間間隔。支架堵塞的判定需具備下列條件（兩項以上）：（1）持續或反復出現的黃疸；（2）腹部CT提示支架上方膽管明顯擴張；（3）膽管炎。如果在病人活著的時候沒有支架堵塞的證據，則支架通暢時間認為等同于生存期。隨訪截止日期2018年9月30日。評估RFA的臨床和技術成功率及并發癥發生率，兩組1、3、6個月膽道支架通暢率。記錄支架通暢時間和患者生存期。

1.3 統計學方法所有數據處理均應用SPSS 22軟件進行整理分析，計量資料以均數±標準差表示，使用t檢驗比較兩組的連續變量。使用χ2檢驗分析分類變量。使用Kaplan-Meier方法計算支架通暢時間和總生存期（OS）。通過單變量分析評估對支架通暢和OS具有潛在預后意義的變量。單變量分析的重要變量納入在多變量Cox回歸模型中。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料一共有50例手術不能切除的惡性膽道梗阻患者納入了本研究中。其中失訪了4例，5例患者因ERCP操作失敗排除在統計學分析之外。剩余的患者中有20例患者納入RFA組，21例患者納入支架組。有關兩組臨床基本特征資料見表1。

表1 兩組的基本臨床特征及統計學分析Tab.1 Basic clinical characteristics and statistical analysis of the two groups x±s

表1 兩組的基本臨床特征及統計學分析Tab.1 Basic clinical characteristics and statistical analysis of the two groups x±s

RFA組（n=20）支架組（n=21）性別［例（%）］P值0.623男 女年齡（歲）基礎疾病［例（%）］膽管細胞癌十二指腸乳頭癌胰腺癌原發性肝癌膽囊癌梗阻部位［例（%）］肝外膽管肝門膽管狹窄長度（cm）術前總膽紅素（mmol/L）術后總膽紅素（mmol/L）術前膽管炎［例（%）］遠處轉移［例（%）］化療或TACE［例（%）］12（60.0）8（40.0）66.95±13.45 11（52.4）10（47.6）68.90±13.260.642 11（55.0）2（10.0）3（15.0）3（15.0）1（5.0）11（52.4）1（4.8）8（38.1）1（4.8）0（0）0.867 0.606 0.095 0.343 0.488 0.647 10（50.0）10（50.0）2.57±0.76 198.12±118.24 81.84±70.29 6（30.0）7（35.0）8（40.0）12（57.1）9（42.9）3.01±1.05 257.73±161.64 108.08±84.18 7（33.3）8（38.1）3（14.3）0.135 0.187 0.285 0.819 0.837 0.063

2.2 臨床成功率和技術成功率RFA組所有患者均成功實施RFA操作，技術成功率達100%，術后1例患者黃疸消退不明顯，臨床成功率達95%；而支架組中所有患者均成功置入膽道SEMS，故技術成功率也是100%，術后2例患者黃疸消退不明顯，臨床成功率為90%。兩組患者在技術成功率、臨床成功率相比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.3 并發癥發生率RFA組和支架組各有9例和11例患者出現了并發癥，兩組相比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。本研究中沒有與RFA術后有關的嚴重并發癥，如膽管穿孔、膽道出血等，且無一例出現手術相關死亡。

表2 兩組患者的并發癥發生率Tab.2 Complication rates in the two groups例（%）

2.4 支架通暢時間RFA組有5例患者、支架組有4例患者在死亡時仍無支架堵塞的依據，其支架通暢時間等同于生存期。RFA組的中位支架通暢時間為173 d［95%CI：68.8 ～ 278.2 d］，支架組的中位支架通暢時間為142 d［95%CI：49.3 ～ 234.7 d］，兩組相比較差異無統計學意義（P=0.084，圖1）。另外，本研究還統計了兩組患者經治療后1、3、6個月的支架通暢率。治療后1、3個月時兩組支架通暢率相比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后6個月時，RFA組的支架通暢率高于支架組，差異有統計學意義（P＜0.05，表3）。

表3 兩組患者治療后1、3、6個月時支架通暢率比較Tab.3 Comparison of stent patency rate between the two groups at 1，3 and 6 months after treatment 例（%）

2.5 生存期在研究的終點，RFA組和支架組各有2例患者仍然存活，記為截尾數據。兩組患者的總體生存期為12～435 d，中位OS為249 d［95%CI：187.9～ 310.0 d］。RFA組的中位OS為259天［95%CI：125.3～ 392.7 d］，支架組的中位 OS為234 d［95%CI：182.1 ～ 285.9 d］，兩組相比較差異有統計學意義（P=0.04，圖2），即RFA組的中位OS長于支架組。

圖1 兩組患者的支架通暢時間Fig.1 The data of stent patency time in both groups

2.6 影響支架通暢和生存期的相關危險因素分析支架通暢相關因素的單變量和多變量Cox回歸分析結果見表4。在單變量分析中，患者按年齡、性別、原發腫瘤、梗阻部位、RFA治療、遠處轉移和化療分層時，差異無統計學意義（P＞0.05）。而術前膽管炎是影響支架通暢的危險因素（P=0.005，HR：3.019，95%CI：1.393 ～ 6.541）。在多變量分析中，術前膽管炎是復發性膽道梗阻的預測因素（P=0.013，HR：2.857，95%CI：1.253 ～ 6.514）。

圖2 兩組患者的生存期Fig.2 The data of survival in both groups

OS相關因素的單變量和多變量Cox回歸分析結果見表5。在單變量分析中，患者按年齡、性別、原發腫瘤、梗阻部位、術前膽管炎、遠處轉移和化療分層時，差異均無統計學意義（P＞0.05），而RFA治療次數（≥2次）能改善患者的OS（P=0.003，HR：0.265，95%CI：0.111 ～ 0.634）。在多變量分析中，與僅接受一次RFA治療的患者相比，接受多次RFA治療的患者的OS改善，RFA治療次數是OS的獨立預測因素（P=0.005，HR：0.281 95%CI：0.116 ～ 0.684）。

表4 支架通暢相關因素的COX回歸分析Tab.4 COX regression analysis of related factors of stent patency

3 討論

內鏡下置入SEMS的膽道引流術是維持或者恢復膽道引流以使手術不可切除的惡性膽道梗阻患者預期壽命超過6個月的標準的姑息治療方法［10-11］。但是由于腫瘤過度生長、上皮增生和污泥形成等原因，使SEMS容易堵塞，需要反復置入支架或進行支架內的清理，增加了病人的治療費用和痛苦。膽道RFA提供了替代方案，因為消融治療可能導致較少的腫瘤向內生長和支架堵塞，從而減少再次治療的次數，提高患者的生活質量。

在本研究中，20例患者共實施了35次RFA治療，所有患者均成功實施RFA，技術成功率為100%，證實了ERCP下膽道RFA是簡易可行的。RFA治療后的中位支架通暢時間為173 d，高于LALEMAN等［8］報道的 110 d，與 DOLAK 等［4］所報道的 170 d和YANG等［9］報道的6.8個月相仿，但遠低于KALLIS等［6］報道的472 d。而之所以各個研究報道的支架通暢時間相差較大，考慮可能與隨訪時間的長短、RFA術后置入的支架類型不同（如塑料支架、膽道覆膜金屬支架）等因素相關。

表5 OS相關因素的Cox回歸分析Tab.5 Cox regression analysis of OS related factors

同時本研究數據表明，膽道RFA聯合SEMS與單純置入SEMS相比，在支架通暢時間上沒有明顯優勢，這與SHARAIHA等［5］和KALLIS等［6］報道的結果相似。但我們也同時發現治療后6個月時RFA組的支架通暢率高于支架組，與LI等［12］報道的類似，說明RFA治療能提高膽道SMES置入后中遠期的通暢率。但亦同時說明RFA治療對早期的支架通暢效果欠佳，其可能原因為金屬支架本身在前期的堵塞率不高，而且惡性膽道梗阻患者的早期死亡率高，許多患者在支架暴露于堵塞風險之前已經死亡，早期的支架通暢時間難以統計等有關。

在生存期方面，與單純置入SEMS相比，膽道RFA聯合SEMS患者的中位OS明顯延長，提示膽道RFA能改善患者的生存期，這與SHARAIHA等［5］、KALLIS等［6］、YANG 等［9］報道的相似。膽道 RFA能提供生存益處可能與以下幾點有關：首先，局部熱效應可以使膽道狹窄部位凝固壞死，延遲腫瘤生長，防止膽管中的惡性腫瘤擴散。MONGA等［13］報道RFA治療后腫瘤血管消失和擴張，證實了這種對腫瘤組織的局部作用。其次，除了局部熱損傷之外，近年來在動物模型中的研究已經表明RFA治療可以刺激系統性抗腫瘤免疫，其在隨后的腫瘤根除中起協同作用。RFA治療后產生大量的細胞碎片，導致增加的樹突狀細胞浸潤，誘導腫瘤特異性T細胞反應［14］。另一種可能觸發抗腫瘤免疫反應的可能機制是誘導熱休克蛋白（HSP）表達，因為據報道熱療可以增強癌細胞與HSP表達伴隨的免疫原性［15］。這些抗腫瘤的協同作用能幫助延長患者的生存期。

與以往的報道相似［4-9］，本研究也沒有發現嚴重的并發癥和與手術相關的死亡，說明內鏡引導下RFA在技術上是安全的。同時，RFA組和支架組之間的并發癥發生率沒有差異。需要強調是，本研究中兩組患者膽管炎的發病率非常高（26.8%），兩組中有3例患者最終因感染性休克而死亡。此外，在多變量分析中術前膽管炎是復發性膽道梗阻的獨立預后不良因素。因此，筆者進一步支持在RFA和支架置入前后預防性應用抗生素以降低膽管炎的風險。

綜上所述，內鏡引導下RFA治療惡性膽道梗阻是安全的，能改善患者的生存期。但應該注意我們研究的局限性。雖然選擇了前瞻性對照研究的方法，但這是一個單中心的研究，而且納入的樣本量偏小。另外需要指出的是膽道RFA用于膽道惡性梗阻的最初目的是延長支架的通暢時間，但包括本研究在內的多個研究均未報道這種結果，需要大樣本的多中心的前瞻性研究以進一步評估膽道RFA對于支架通暢的影響。