嬰幼兒口服普萘洛爾治療血管瘤的適宜月齡探討

朱艷可 孫媛媛 繆克凡 周愛(ài)華 王凱 錢(qián)燕

嬰幼兒血管瘤是兒童最常見(jiàn)的體表良性腫瘤，其患病率為3%～10%[1]。大部分血管瘤病變較小，可自行消退，無(wú)需干預(yù)。但是嬰幼兒血管瘤好發(fā)于頭面部，會(huì)影響美觀，且可出現(xiàn)皮膚破損出血、潰瘍、感染、功能障礙等并發(fā)癥，仍有12%的嬰幼兒血管瘤需要治療[2]。血管瘤傳統(tǒng)的治療方法包括糖皮質(zhì)激素、干擾素、長(zhǎng)春新堿、硬化劑、激光治療和手術(shù)切除，但是這些方法對(duì)于嬰幼兒都有較大的不良反應(yīng)。自 2008 年 Léauté-Labrèze等[3]首次報(bào)道普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤以來(lái)，普萘洛爾在治療嬰幼兒血管瘤中的應(yīng)用逐漸推廣，現(xiàn)已成為治療嬰幼兒血管瘤的一線藥物[4-6]。目前不同國(guó)家地區(qū)專(zhuān)家組對(duì)普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤提出共識(shí)[7-9]，但對(duì)其最佳用藥時(shí)機(jī)并未闡明。本文就嬰幼兒口服普萘洛爾治療血管瘤的適宜月齡作一探討，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2013年5月至2018年1月在本院接受口服普萘洛爾治療的39例嬰幼兒血管瘤患者，其中男 17 例，女 22例；年齡 1.0～14.6（4.1±3.2）個(gè)月。滿(mǎn)足以下情況之一者，予口服普萘洛爾治療：（1）血管瘤快速增長(zhǎng)；（2）大面積血管瘤伴出血、感染或潰瘍；（3）影響患兒生命功能，如進(jìn)食、呼吸、吞咽、聽(tīng)力、視力、排泄、運(yùn)動(dòng)等；（4）伴 PLT減少；（5）病變侵犯面部重要結(jié)構(gòu)，如眼瞼、鼻、唇、耳廓等。按照患兒年齡進(jìn)行分組，≤3月齡為A組（20例），＞3月齡為B組（19例）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有患兒家屬簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 治療前準(zhǔn)備 對(duì)所有患兒進(jìn)行詳細(xì)的體格檢查、病灶專(zhuān)科檢查。完善血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶、空腹血糖、血壓、心臟B超、心電圖、肝臟B超等檢查。對(duì)于混合型及深部血管瘤患兒，完善病灶B超檢查；對(duì)于頭面部血管瘤近中線部位者，查頭顱MRI排除顱內(nèi)血管瘤。排除普萘洛爾使用禁忌證，如心動(dòng)過(guò)緩、低血壓、房室傳導(dǎo)阻滯、心力衰竭、嚴(yán)重的先天性心血管畸形、β腎上腺素受體阻滯劑過(guò)敏等。

1.2.2 服藥方法 將鹽酸普萘洛爾片（國(guó)藥準(zhǔn)字H32020133，10mg/片，中國(guó)江蘇亞邦?lèi)?ài)普森藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）碾碎，加入10ml溫開(kāi)水，制備成1mg/ml溶液，注射器抽取適量服用。目標(biāo)每日總劑量1.5mg/kg，起始每日劑量 0.5mg/kg，分兩次口服（08∶00、20∶00 進(jìn)食后）。服藥前及服藥后1h測(cè)血糖，服藥前及服藥后1、2、3h測(cè)量血壓及心率。若患兒耐受，以每日0.5mg/kg的幅度逐漸加量，3d加至目標(biāo)每日總劑量，若無(wú)不良反應(yīng)，予帶藥出院。出院前指導(dǎo)家長(zhǎng)掌握心率、呼吸的測(cè)量，注意觀察患兒有無(wú)嘔吐、腹瀉、嗜睡、咳嗽、皮疹等不良反應(yīng)。

1.2.3 出院隨訪 出院后2周首次復(fù)診，對(duì)于病情穩(wěn)定者，之后每4周復(fù)診，記錄瘤體變化及不良反應(yīng)發(fā)生情況，復(fù)查心電圖、血常規(guī)、肝功能、心肌酶、病灶B超等。根據(jù)患兒體重調(diào)整藥物劑量。瘤體消退、B超檢查未見(jiàn)血流信號(hào)或瘤體無(wú)進(jìn)一步消退跡象，予逐漸減停。首先劑量減半，2次/d；1周后改至1次/d，服用1周后停藥，繼續(xù)隨訪3個(gè)月，注意瘤體有無(wú)復(fù)發(fā)。

1.3 療效評(píng)價(jià) 停藥時(shí)采用Achauer等[10]提出的4級(jí)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)：瘤體縮小0%～25%為Ⅰ級(jí)（差）；瘤體縮?。?5%～50%為Ⅱ級(jí)（中等）；瘤體縮小＞50%～75%為Ⅲ級(jí)（好）；瘤體縮?。?5%～100%為Ⅳ級(jí)（優(yōu)）。有效率=Ⅱ級(jí)及以上患兒例數(shù)/同組患兒例數(shù)×100.0%，治愈率=Ⅳ級(jí)患兒例數(shù)/同組患兒例數(shù)×100.0%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用IBM SPSS Statistics 23.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料用表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒一般情況 比較兩組患兒性別、出生史、瘤體部位（其中1例患兒四肢血管瘤合并肝臟血管瘤）、瘤體分型比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。其中A組1例患兒因低血壓、1例患兒因心肌酶升高而中斷治療，B組1例患兒因心電圖異常、1例患兒因支氣管痙攣而中斷治療，故在分析療效、服藥時(shí)間時(shí)將這4例患兒剔除，但在分析不良反應(yīng)時(shí)納入。

表1 兩組血管瘤患兒一般資料比較[例（%）]

2.2 兩組患兒治療效果比較 予口服普萘洛爾第2～3天，患兒瘤體顏色變淺，血管充盈度減小，表皮皺縮，典型病例見(jiàn)圖1。A、B組患兒有效率分別為88.9%（16/18）和 88.2%（15/17），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；A 組患兒治愈率為72.2%（13/18），明顯高于B組的35.3%（6/17），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表 2。

圖1 某例眶周血管瘤患兒治療過(guò)程中瘤體變化（a：治療前；b：治療第3天；c：治療第83天）

表2 兩組血管瘤患兒治療效果比較[例（%）]

2.3 兩組患兒服藥時(shí)間比較 A、B組患兒服藥時(shí)間分別為（4.8±2.4）、（5.7±2.8）個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。

2.4 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較 39例患兒在治療過(guò)程中出現(xiàn)不良反應(yīng)14例，其中肝功能損害4例，心肌酶升高2例，心電圖異常（異常Q波）1例，支氣管痙攣1例，低血壓1例，腹瀉1例，中性粒細(xì)胞減少4例。4例肝功能損害患兒（分別為 1.0、1.4、2.9、3.2月齡）ALT波動(dòng)在58～76U/L，未予保肝藥，隨訪過(guò)程中自行好轉(zhuǎn)。3例心肌損害患兒（分別為3.0、3.9、4.0月齡）中，1例乳酸脫氫酶868U/L，肌酸激酶148U/L，予口服維生素C片2周后復(fù)查正常；1例乳酸脫氫酶765U/L，肌酸激酶132U/L，家屬拒絕繼續(xù)口服普萘洛爾治療；1例心電圖異常（異常Q波），予停藥處理。1例支氣管痙攣患兒（7.1月齡）在口服普萘洛爾治療2周余出現(xiàn)痙攣性咳嗽，停藥后緩解。1例低血壓患兒（29＋1周早產(chǎn)兒）瘤體位于左面部，出生后2個(gè)月開(kāi)始治療，服藥時(shí)體重1.7kg，劑量加至每日1.5mg/kg時(shí)出現(xiàn)低血壓，最低至59/28mmHg，劑量減至每日1mg/kg后血壓恢復(fù)正常，但家屬拒絕繼續(xù)口服普萘洛爾治療。1例腹瀉患兒（6月齡）口服益生菌調(diào)節(jié)后好轉(zhuǎn)。4例中性粒細(xì)胞減少患兒（分別為2.2、3.0、3.8、14.6月齡）均自行好轉(zhuǎn)。A、B組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率分別為35.0%和36.8%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

2.5 兩組患兒復(fù)發(fā)情況比較 A組出現(xiàn)復(fù)發(fā)1例，2.6月齡的背部混合型血管瘤患兒，口服普萘洛爾治療7個(gè)月后瘤體消退，停藥2個(gè)月余復(fù)發(fā)，外敷噻嗎洛爾滴眼液2個(gè)月后消退。B組無(wú)復(fù)發(fā)病例。

3 討論

血管瘤自然病程包括增殖期、消退期和消退完成期。血管瘤常在嬰幼兒出生后幾周時(shí)發(fā)現(xiàn)，1歲以?xún)?nèi)呈快速增殖狀態(tài)，約80%的血管瘤在患兒3月齡時(shí)生長(zhǎng)至最大體積[11]，之后生長(zhǎng)速度減慢，1歲以后進(jìn)入緩慢消退過(guò)程，可長(zhǎng)達(dá)5～10年[12]。與淺表型血管瘤相比，深部型出現(xiàn)較晚，增殖期更長(zhǎng)。普萘洛爾是一種脂溶性非選擇性β受體阻滯劑，可安全、有效地抑制血管瘤生長(zhǎng)，促進(jìn)消退[13-15]。目前關(guān)于普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的具體機(jī)制尚未完全清楚，可能包括以下4個(gè)方面：促進(jìn)血管收縮、抑制細(xì)胞增生及血管生成、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、通過(guò)RAS系統(tǒng)作用于血管瘤[16]。結(jié)合血管瘤的生長(zhǎng)特點(diǎn)及普萘洛爾可能的作用機(jī)制，筆者推測(cè)有治療指征的血管瘤患兒，予口服普萘洛爾治療越早，療效越好。但是，目前相關(guān)研究報(bào)道較少。Ei等[17]對(duì)5周前與5月齡后口服普萘洛爾治療的血管瘤患兒進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)5周前口服普萘洛爾組均有效，5月齡后口服組有3%無(wú)效。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)≤3月齡組與＞3月齡組口服普萘洛爾的有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是≤3月齡組治愈率明顯高于＞3月齡組；這提示在3月齡前予口服普萘洛爾治療，可能更好地改善血管瘤患兒的預(yù)后。

普萘洛爾的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括低血糖、低血壓、心動(dòng)過(guò)緩、支氣管痙攣、睡眠障礙、腹瀉等[15，18-19]。患兒年齡小、體重低是發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素[20]。本組患兒均在進(jìn)食后服用普萘洛爾，未見(jiàn)低血糖發(fā)生。1例患兒出現(xiàn)低血壓，系29＋1周早產(chǎn)兒，出生后2個(gè)月開(kāi)始治療，服藥時(shí)體重1.7kg，劑量加至每日1.5mg/kg時(shí)出現(xiàn)低血壓，最低至59/28mmHg，劑量減至每日1mg/kg后血壓恢復(fù)正常；因此，對(duì)于年齡小、體重低的患兒，在藥物加量過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)其生命體征。由于嬰幼兒各種臟器功能發(fā)育不成熟，藥物引起的肝腎功能、心肌損害等問(wèn)題需引起注意。本組有4例患兒出現(xiàn)肝功能損害，其中≤3月齡組3例，ALT輕度升高，隨訪過(guò)程中自行好轉(zhuǎn)。3例患兒出現(xiàn)心肌損害，1例因心電圖異常（異常Q波）停藥，另2例心肌酶升高后復(fù)查正常。1例患兒出現(xiàn)腹瀉，予口服益生菌后好轉(zhuǎn)。4例患兒出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，自行好轉(zhuǎn)。1例患兒出現(xiàn)支氣管痙攣，表現(xiàn)為痙攣性咳嗽，停藥后好轉(zhuǎn)。本組無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，兩組患兒總體不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢?jiàn)，3月齡前予每日1.5mg/kg普萘洛爾口服治療嬰幼兒血管瘤相對(duì)安全，但需監(jiān)測(cè)患兒生命體征、肝功能、心肌酶、心電圖等，同時(shí)與家長(zhǎng)做好充分溝通，以提高用藥依從性，更好地改善患兒預(yù)后。

關(guān)于口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的服藥時(shí)間及停藥指征，歐洲專(zhuān)家組建議口服12個(gè)月或以上[9]；中國(guó)專(zhuān)家組建議血管瘤完全消退，或年齡超過(guò)1歲，血管瘤增殖期結(jié)束則可以停藥[8]；英國(guó)學(xué)者建議用至1歲。以上各國(guó)的共識(shí)略有差異，但都立足于最大程度的瘤體消退并減少?gòu)?fù)發(fā)?？诜蛰谅鍫栔委煁胗變貉芰龅耐Ｋ幒髲?fù)發(fā)率為6%～25%[13]。Shah等[21]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素包括停藥年齡（＜9月齡）、深部血管瘤、女性患兒，建議對(duì)有以上危險(xiǎn)因素的患兒延長(zhǎng)治療時(shí)間。Chang等[22]將149例口服普萘洛爾治療的血管瘤患兒按最終療效分為完全消退組和部分消退組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)部分消退組治療時(shí)間更長(zhǎng)[（12.5±3.3）個(gè)月vs（6.7±2.3）個(gè)月]，復(fù)發(fā)率更高（26.9%vs 5.3%）。Chang等[22]認(rèn)為，何時(shí)停藥主要取決于患兒對(duì)普萘洛爾的敏感性，而非患兒的年齡、治療時(shí)間。本研究完成治療的35例患兒中，A、B組患兒服藥時(shí)間分別為（4.8±2.4）、（5.7±2.8）個(gè)月，均較共識(shí)推薦時(shí)間短，但是療效明顯，尤其是A組，治愈率達(dá)72.2%。在隨訪過(guò)程中，僅1例混合型血管瘤復(fù)發(fā)，故口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤何時(shí)停藥應(yīng)個(gè)體化，根據(jù)患兒的實(shí)際情況而定。

綜上所述，3月齡前口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的治愈率更高，近期不良反應(yīng)未增加。