經血漿置換治療乙肝相關慢加急性肝衰竭患者短期預后模型的研究

甘瓊萍 譚可平 陳嬋 等

[摘要] 目的 建立經血漿置換（PE）治療乙肝相關慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）患者預后判斷模型。 方法 回顧性分析廣西醫科大學第一附屬醫院2012年1月～2017年10月收治的138例經PE治療的HBV-ACLF患者資料，根據PE治療后12周存活情況分為生存組與死亡組，采用 Logistic 回歸分析可能影響預后的因素并建立回歸模型，使用ROC曲線下面積（AUC）評價模型的預測價值。 結果 生存組56例，死亡組82例。單因素分析顯示年齡、總膽紅素（TBIL）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、甘油三酯（TG）、肝性腦病（HE）、肝腎綜合征（HRS）、MELD評分、Child-Turcotte-Pugh（CTP）評分9個因素在兩組間差異有統計學意義（P<0.05）。經Logistic 回歸分析篩選出年齡、TBIL、AST、肝性腦病、肝腎綜合征5個因素用于回歸模型的擬合。模型的ROC曲線下面積為0.879（95%CI：0.822-0.936），靈敏度為75.61%，特異度為85.71%。模型與CTP評分、MELD評分的AUC對比差異無統計學意義（P>0.05）。 結論 研究中擬合的Logistic回歸模型對預后評估有一定參考價值，與CTP評分、MELD評分有同等預后判斷價值。

[關鍵詞] 血漿置換;慢性乙型肝炎;慢加急性肝衰竭;預后模型

[中圖分類號] R575.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）05-0027-04

[Abstract] Objective To establish a prognostic model for patients with hepatitis B-related acute-on-chronic liver failure（HBV-ACLF）treated with plasma exchange（PE）. Methods A retrospective analysis of 138 patients with PE-treated HBV-ACLF who were admitted to the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University from January 2012 to October 2017 was performed. According to the survival of 12 weeks after PE treatment， the patients were divided into the survival group and the death group. Logistic regression was used to analyze factors that might affect prognosis to establish a regression model. The area under the ROC curve（AUC） was used to evaluate the predicted value of the model. Results There were 56 patients in the survival group and 82 patients in the death group. Univariate analysis showed that there were 9 factors with statistically significant differences between the two groups（P<0.05）， namely： Age， total bilirubin（TBIL）， alanine aminotransferase（ALT）， aspartate aminotransferase（AST）， triglyceride（TG）， hepatic encephalopathy（HE）， hepatorenal syndrome（HRS）， MELD score， and Child-Turcotte-Pugh（CTP）score. Logistic regression analysis screened five factors including age， TBIL， AST， hepatic encephalopathy， and hepatorenal syndrome for regression model fitting. The area under the ROC curve of the model was 0.879（95% CI： 0.822-0.936）， the sensitivity was 75.61%， and the specificity was 85.71%. There was no significant difference between the AUC of the model and the AUC of CTP score and MELD score（P>0.05）. Conclusion The logistic regression model fitted in the study has certain reference value for prognosis evaluation， and has the same prognostic value as CTP score and MELD score.

[Key words] Plasma exchange; Chronic hepatitis B; Acute-on-chronic liver failure; Prognosis model

慢加急性肝衰竭（ACLF）是我國臨床上最常見的肝衰竭類型，病因以乙型肝炎病毒（HBV）為主[1]，即乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）。目前，慢加急性肝衰竭的死亡率高，治療難度大，肝移植不能廣泛開展，以內科綜合治療為主，尤其是人工肝治療[2，3]。而血漿置換是臨床上應用最多的人工肝方式[4]。臨床上常用CTP評分和MELD評分等評估肝衰竭的預后[5]，經PE治療后影響慢加急性肝衰竭患者預后的因素必定發生變化，評估其預后的評分系統準確性必將受到影響。為此，本文探索建立了經血漿置換治療乙肝相關慢加急性肝衰竭患者預后判斷模型。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集廣西醫科大學第一附屬醫院2012年1月～2017年10月行血漿置換治療的HBV-ACLF患者的臨床資料。通過病歷查詢、電話回訪、戶籍查詢了解患者血漿置換后12周的病情轉歸，根據轉歸情況分為生存組和死亡組。同時收集2012年1月～2017年10月解放軍聯勤保障部隊第九二三醫院收治的45例HBV-ACLF患者的資料用于模型的檢驗。

1.1.1 納入標準? 根據我國《肝衰竭診治指南（2012年版）》對慢加急性（亞急性）肝衰竭診斷標準進行篩選，即在慢性肝病基礎上，短期內發生急性或亞急性肝功能失代償的臨床癥候群，表現為：（1）極度乏力，有明顯的消化道癥狀;（2）黃疸迅速加深，血清總膽紅素（TBIl）大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1 μmol/L;（3）出血傾向，凝血酶原活動度（PTA）≤40%（或凝血功能國際標準化比值（INR）≥1.5），并排除其他原因者;（4）失代償性腹水;（5）伴或不伴有肝性腦病[6]。

1.1.2 排除標準? 排除合并腫瘤、妊娠、其他肝臟疾病、其他原因導致呼吸循環衰竭及行肝移植者[7，8]。

1.2 方法

所有患者均給予護肝、退黃、抗病毒（恩替卡韋）等內科綜合治療，同時行血漿置換治療。根據患者病情安排血漿置換次數，每周小于3次。血漿置換使用瑞典Gambro產AK10型血液凈化儀及配套血漿分離器進行，采用肝素抗凝。

1.3觀察指標及變量賦值

收集患者血漿置換前基線情況，包括性別、年齡、血漿置換次數，是否有肝硬化基礎，是否存在自發性腹膜炎、肝性腦病、肝腎綜合征、消化道出血等并發癥，同時收集血漿置換前血常規、肝腎功能、凝血功能、血脂、血氨、電解質、乙肝五項情況、乙肝病毒載量、甲胎蛋白（AFP）等指標。并計算每個患者的MELD評分[9]及Child-Turcotte-Pugh（CTP）評分[10]。變量賦值見表1，其余變量按實測數值。

1.4 統計學方法

應用SPSS 23.0統計學軟件進行，服從正態分布或近似正態分布的計量資料使用t檢驗;偏態分布的計量資料使用Mann-Whitney秩檢驗;計數資料使用χ2檢驗。多因素Logistic回歸分析（采用后退法，ɑ入=0.05，ɑ出=0.1）篩選出自變量用于建立回歸模型，使用Medcalc15.2.2軟件繪制模型ROC曲線下面積（AUC），確定最佳臨界值，檢驗水準α=0.05。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

共篩選出138例患者，其中男132例（95.7%），女6例（4.3%）;年齡（43.06±11.61）歲。生存組56例（40.6%），死亡組82例（59.4%）。生存組[（1.7±0.8）次]與死亡組[（1.6±0.9）次]血漿置換次數比較差異無統計學意義（P>0.05）。

2.2 單因素分析

死亡組年齡、總膽紅素、甘油三酯、ALT、AST、CTP評分、MELD評分均顯著高于生存組，差異有統計學意義（P<0.05）;死亡組合并肝性腦病、肝腎綜合征并發癥的比例明顯高于生存組，差異有統計學意義（P<0.05）。其余性別、腎功能、凝血功能、血常規等指標兩組間差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.3多因素Logistic回歸分析

將表2中的9個因素進行多因素Logistic回歸分析，篩選出年齡、肝性腦病、肝腎綜合征、總膽紅素、AST 5個變量用于回歸模型的擬合（表3）。根據表3的結果得到回歸方程為：P=1/（1+e-Y），Y=-7.875+0.104×age（year）+1.967×HE（0，1）+1.814×HRS（0，1）+0.003×AST（U/L）+0.005×TBIL（mmol/L）。其中P為經PE治療的HBV-ACLF患者的死亡概率。

2.4 ROC曲線分析

對建立的Logistic回歸模型進行ROC曲線分析，結果顯示，模型ROC曲線下面積為0.879（95%CI：0.822～0.936），靈敏度為75.61%，特異度為85.71%（圖1）。經ROC曲線計算約登指數為0.613，cut-off值為0.581。即最佳臨界值為0.581，該點對應的值為0.581，此時Y=0.327。

2.5 回歸模型預測能力評價

使用解放軍聯勤保障部隊第九二三醫院的45例經PE治療的HBV-ACLF患者的臨床資料用于該模型的檢驗，根據回歸方程計算每個患者的Y值，當Y≥0.327時該模型預測為死亡，Y<0.327時預測為生存。預測準確率為68.89%（表4）。

2.6 ROC曲線下面積比較

采用解放軍聯勤保障部隊第九二三醫院的45例患者建立檢驗組模型與 MELD 評分、CTP評分的ROC曲線下面積（AUC），結果三組間AUC比較差異無統計學意義（P>0.05）。見封三圖7、表5。

3 討論

HBV-ACLF患者病死率高、治療難度大，早期準確評估患者預后為臨床決策提供更大的指導意義。血漿置換目前是臨床上治療肝衰竭的常用方法，特別是對早中期肝衰竭患者療效確切[6]。臨床上有多種肝衰竭的預后評分系統，而評估經PE治療后HBV-ACLF患者預后影響因素的研究較少，且無統一標準。林志鵬[11]的研究發現MELD 評分能較好地預測人工肝治療肝衰竭的短期（3個月）預后。此外有學者研究發現Cox回歸模型、Logistic回歸模型等優于MELD評分[7，12]。本研究建立的Logistic回歸模型ROC曲線下面積>0.7，預測準確率為68.89%，提示有一定的預測價值。與CTP評分及MELD評分的 ROC曲線下面積比較差異無統計學意義，因此該模型與CTP評分及MELD評分有同等的預測價值。

MELD評分的指標較客觀，包括肝腎功能、凝血功能、病因、年齡，但忽略了并發癥情況。CTP評分包括并發癥、生化、凝血功能，但主觀性強，缺乏腎功能評價指標[5]。本研究建立的Logistic回歸模型綜合了MELD評分及CTP評分的因素，將年齡、肝功能、并發癥情況納入方程，不同的是凝血功能未能進入方程。

本研究提示患者年齡越大，肝臟功能減退、免疫力下降，病情越容易進展，與張琳等[2]的研究結果相似。TBIL、ALT、AST為臨床上常用反映肝臟損傷程度的生化指標，其數值越高提示肝臟損傷程度越重[13，14]。肝臟嚴重損傷時主要表現為線粒體損傷，AST在線粒體內含量較多，因此肝衰竭時AST增高比ALT增高意義更大[14]。隨著并發癥的增加，肝衰竭死亡率越高[15]，而肝性腦病和肝腎綜合征是ACLF終末期出現的最嚴重的并發癥，預測價值更高[16]。肝臟是合成凝血因子的主要器官，肝臟功能與凝血功能呈正相關[14]。本研究生存組與死亡組間凝血指標差異無統計學意義，這與大多數研究[7]結果不同，而與Lei Q等[17]所做的研究結果相似。原因可能是本研究都是經過PE治療的患者，在PE治療前曾大量輸注血漿、使用VitK等，因此凝血結果不能反映患者的真實情況[18]。

綜上所述，本研究建立的Logistic回歸模型預測價值較高，納入的指標符合臨床實踐，與CTP評分及MELD評分有同等的預后判斷價值。

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（收稿日期：2018-09-17）