CT引導下臭氧聯(lián)合脈沖射頻治療帶狀皰疹后神經痛的療效及對血清炎性因子的影響

楚彩娟 謝麗萍 郭安梅 葛明月 殷姜文 代志剛 王勝 李燕

帶狀皰疹后神經痛（postherpetic neuralgia，PHN）是一種慢性神經病理性疼痛，其發(fā)病機制目前尚不明確，研究表明炎癥反應參與了該過程。PHN多發(fā)生于老年患者，隨著年齡增高其發(fā)病率逐漸上升，當年齡大于60歲時，發(fā)病率可達50%，大于70歲時達75%[1]。其疼痛程度劇烈，嚴重影響患者生活質量，且長期疼痛可使患者產生焦慮、抑郁癥狀，嚴重者可有自殺傾向。因此尋找一種更為合適的治療方法仍是目前研究的熱點問題。既往研究發(fā)現(xiàn)，有30%～50%的患者疼痛持續(xù)時間長達1年以上，部分可長達10年以上[2]。傳統(tǒng)的PHN治療方法主要為藥物治療，由于疼痛可持續(xù)數(shù)年或終生，因此通常需要長時間服藥，但長期大量的藥物治療會給患者帶來嚴重的藥物副作用及難以承受的經濟負擔，因此各種微創(chuàng)介入治療越來越引起人們重視，脈沖射頻及臭氧均為治療帶狀皰疹后神經痛的常用方法，并且均取得了一定療效[3，4]。但由于PHN發(fā)病機制目前仍不明確，治療方法雖有多種，但多為基于癥狀的控制，目前沒有一種方法可以減輕所有患者的疼痛，并取得一致的成功，許多PHN患者常需多種方法聯(lián)合治療，類似于慢性頸神經根痛[5，6]。且在腰脊神經痛的治療中發(fā)現(xiàn)臭氧聯(lián)合脈沖射頻療效顯著，因此，本研究選擇75例PHN患者，主要探討在CT引導下背根神經節(jié)臭氧注射聯(lián)合脈沖射頻對老年患者PHN的療效、安全性及對TNF-α和IL-6水平的影響。

1 材料與方法

1.1 一般資料本研究已在中國臨床試驗注冊中心完成注冊（ChiCTR-IOR-17012620）并通過我院醫(yī)學倫理委員會批準（批件號：2017-100-03），經患者及其家屬同意并簽署知情同意書。選擇2017年10月～2018年10月在我院就診的老年PHN患者75例，年齡65～82歲，隨機分為A、B、C三組，各25例。見表1。納入標準：①確診為PHN患者；②病程≥3個月；③VAS評分≥5分；④經規(guī)范藥物治療1個月后臨床效果欠佳或不能耐受；⑤病變部位在T1～T12神經支配區(qū)域；⑥年齡65～82歲。排除標準：①凝血功能異常者；②合并有嚴重肝、腎、心及肺功能異常及其他嚴重系統(tǒng)性疾病者；③局部或全身感染者；④合并有免疫及內分泌系統(tǒng)疾病者；⑤癌癥患者；⑥甲亢患者；⑦葡萄糖-6磷酸脫氫酶明顯缺陷者；⑧合并有認知功能障礙及配合欠佳者；⑨中途接受其他治療方法者。

表1 三組患者一般情況比較（n=25）

1.2 方法患者在CT檢查床上采取合適體位，連接心電監(jiān)護儀及脈沖射頻治療儀，監(jiān)測各項生命體征變化，選出病變部位所在脊髓節(jié)段，并上下各延伸一節(jié)段，于治療部位常規(guī)進行消毒、鋪巾，行局部麻醉，在CT引導下進行穿刺定位，直至射頻套管針到達目標椎間孔位置，回抽無液體、氣體，給予50Hz、0.2～0.5mV行感覺刺激，可于相應神經支配區(qū)出現(xiàn)放電感、麻木及疼痛感，給予2Hz，小于1.0V行運動刺激，在相應區(qū)域不會出現(xiàn)肌肉抽動現(xiàn)象。在此基礎上，A組不行脈沖治療，針固定后注入混合液（復方倍他米松注射液1ml+甲鈷胺1mg+2%利多卡因5ml加入生理鹽水稀釋至20ml，5ml/節(jié)段），隨后注入O3（25μg/ml，容量5ml/節(jié)段）；B組行脈沖治療，隨后注入相同混合液5ml；C組在B組基礎上在穿刺部位注入 O3（25μg/ml，5ml/節(jié)段）。入院后完善相關檢查，三組患者均給予加巴噴丁膠囊300mg，一日三次口服維持治療。當患者出現(xiàn)爆發(fā)痛時（VAS評分≥4分，影響睡眠）給予嗎啡即釋片10mg口服。

1.3 觀察指標

1.3.1視覺模擬量表（visual analogue scale，VAS）評分 0分表示無痛，10分表示劇烈疼痛，記錄患者治療前（T0）及治療后 3天（T1）、7天（T2）、30天（T3）及90天（T4）的VAS評分。

1.3.2嗎啡消耗量 觀察三組患者在治療后第1周、第4周、第8周及第12周內嗎啡日均攝取量。

1.3.3焦慮及抑郁評分 評估患者治療前1天及治療后 30 天的抑郁自評量表（self-rating depression scale，SDS）、焦慮自評量表（self-rating anxiety scale，SAS） 評分。

1.3.4 炎性因子IL-6、TNF-α在治療前及治療后7天采取患者清晨空腹靜脈血3ml，離心后取血清于-20℃冷凍待檢，統(tǒng)一采用ELISA（多抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法）測定，按照所用試劑盒說明書進行相關檢測。

1.3.5 術后并發(fā)癥觀察治療后有無氣胸、脊髓損傷、血腫、感染等嚴重并發(fā)癥發(fā)生。

1.4 統(tǒng)計學方法所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗，對符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析及重復測量方差分析，組內比較采用t檢驗及重復測量方差分析。P＜0.05為具有顯著性差異。

2 結果

2.1 三組患者疼痛評分比較各組患者術前VAS評分相比無統(tǒng)計學差異（P ＞0.05）；治療后3天、7天、30天、90天三組VAS評分的比較，采用重復測量方差分析得出：①三組不同時間點的VAS評分比較，有統(tǒng)計學差異（F=461.545，P=0.000）；②三組之間的VAS評分比較，有統(tǒng)計學差異（F=3.398，P=0.039），且C組與A、B兩組相比，VAS評分較低；③三組的VAS評分變化趨勢相比較有統(tǒng)計學差異（F=4.593，P=0.001）。見表2。

表2 三組不同時間點VAS評分比較（±s）

表2 三組不同時間點VAS評分比較（±s）

注：與 T0比較，*P＜0.05；與 A、B 組比較，△P＜0.05

組別 T0 T1 T2 T3 T4 A 組 7.32±1.28 4.96±1.31*3.68±1.14* 3.20±1.12* 2.52±1.16*B 組 7.12±1.24 4.32±1.14*3.44±1.26* 2.88±1.42* 2.32±1.41*C 組 7.64±1.29 4.24±1.23*2.76±1.05*△ 1.92±1.15*△ 1.56±1.08*△

2.2 三組患者各時間點嗎啡攝取量比較采用重復測量方差分析得出：①三組不同時間點的止疼藥攝取量比較，有統(tǒng)計學差異（F=506.866，P=0.000）；②三組之間的止疼藥攝取量比較，有統(tǒng)計學差異（F=86.555，P=0.000），且C 組與A、B兩組相比，攝取量較低；③三組的止疼藥攝取量變化趨勢相比較有統(tǒng)計學差異（F=8.386，P=0.000）。見表3。

2.3 三組患者治療前后焦慮及抑郁量表評分比較三組治療后SDS及SAS評分與治療前比較，采用配對t檢驗，結果顯示：SDS評分差異有統(tǒng)計學意義（t=15.758、16.412 和 23.052，P=0.000、0.000 和0.000），SAS評分差異有統(tǒng)計學意義（t=12.259、14.656 和 25.545，P=0.000、0.000 和 0.000），三組治療后SDS及SAS評分低于治療前；在治療前及治療后三組之間SDS、SAS評分比較采用方差分析，結果顯示，SDS評分差異無統(tǒng)計學意義（F=2.532和2.127，P=0.087和 0.127）；SAS評分差異無統(tǒng)計學意義（F=1.277和 2.426，P=0.285和 0.096）。見表4。

表3 三組不同時間點止疼藥攝取量比較（mg，±s）

表3 三組不同時間點止疼藥攝取量比較（mg，±s）

注：與A、B 組比較，*P＜0.05

組別 第1周 第4周 第8周 第12周A 組 22.92±5.32 16.44±1.76 7.24±1.94 5.32±2.03 B 組 20.80±4.03 15.44±2.22 6.60±2.02 4.64±2.41 C 組 15.84±2.91* 8.92±2.23* 4.56±1.87* 3.40±1.35*

表4 三組 SDS 及 SAS 評分比較（±s）

表4 三組 SDS 及 SAS 評分比較（±s）

注：與T0比較，*P＜0.05

分組 SDS評分 SAS評分T0 T3 T0 T3 A 組 53.92±2.51 38.32±5.09* 54.76±2.96 40.12±4.74*B 組 52.56±2.18 38.96±4.05* 56.08±2.85 41.32±3.52*C 組 54.08±3.16 36.52±2.45* 55.52±2.97 38.96±2.86*F 2.532 2.127 1.277 2.426 P 0.087 0.127 0.285 0.096

2.4 三組患者治療前后血清TNF-α及IL-6水平比較三組治療后血清TNF-α及IL-6水平與治療前比較，采用配對t檢驗，結果顯示：TNF-α差異有統(tǒng)計學意義（t=19.974、22.474 和 25.259，P=0.000、0.000和0.000），IL-6差異有統(tǒng)計學意義（t=22.678、20.382 和 34.509，P=0.000、0.000 和 0.000），三組治療后血清TNF-α及IL-6水平均低于治療前；在治療前及治療后三組之間TNF-α及IL-6水平比較采用方差分析，結果顯示，各組TNF-α及IL-6水平在T0時刻差異無統(tǒng)計學意義（F=0.784和1.661，P=0.461和0.197），在T2時刻差異具有統(tǒng)計學意義（F=10.432和 253.632，P=0.000和 0.000），且 C 組較A、B 兩組降低更明顯（P＜0.05）。見表5。

表5 三組治療前后血清TNF-α及IL-6水平比較（±s，pg/ml）

表5 三組治療前后血清TNF-α及IL-6水平比較（±s，pg/ml）

注：與T0比較，*P＜0.05；與A、B組比較，△P＜0.05

分組 TNF-α IL-6 T0 T2 T0 T2 A 組 17.20±1.80 7.56±1.36* 493.08±38.44 306.92±31.85*B 組 17.48±1.56 7.24±1.27* 481.88±30.74 295.48±33.88*C組 16.92±1.35 5.96±1.31*△ 500.08±37.20 132.28±25.69*△F 0.784 10.432 1.661 253.632 P 0.461 0.000 0.197 0.000

2.5 治療后并發(fā)癥三組患者在治療后均未出現(xiàn)如氣胸、脊髓損傷、血腫、感染等嚴重并發(fā)癥。

3 討論

帶狀皰疹及其主要并發(fā)癥帶狀皰疹后神經痛，是由水痘帶狀皰疹病毒（Variedly zoster virus，VZV）的再激活引起的，VZV在原發(fā)感染（水痘）后仍然潛伏在感覺神經節(jié)中，這種再激活導致水皰病灶的局部爆發(fā)，并引起受影響神經根的疼痛和炎癥反應[7]。PHN是目前影響人類健康的重要問題，嚴重降低患者生活質量，許多PHN患者由于持續(xù)性疼痛而發(fā)生嚴重的身體、職業(yè)和社會障礙。一旦確診，在選擇治療方案時，既要考慮到疼痛的控制又要注意減少與治療相關的不良事件的發(fā)生。脊髓后角小膠質細胞的活化減弱可能與背根神經節(jié)脈沖射頻抑制痛覺過敏的產生有關[8]。另有研究表明，對受影響區(qū)域的背根神經節(jié)進行PRF治療，可以長時間有效緩解疼痛，減少藥物劑量，提高患者的生活質量[9]，此外，在過去的30年中，一定濃度的經皮臭氧注射已被用作緩解疼痛的有效治療方法，且無神經損傷作用[10]，已提出多種機制來解釋經皮臭氧注射治療的作用機制，其中包括抗炎作用和對蛋白多糖的氧化作用[11]。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后不同時間點三組患者的VAS評分較治療前均顯著下降，C組的VAS下降最明顯，表明臭氧治療、脈沖射頻治療可有效緩解PHN患者的疼痛及痛覺過敏，臭氧聯(lián)合脈沖射頻治療比單獨臭氧或脈沖射頻治療更能有效降低VAS評分，本研究中A組與B組差異不明顯，可能與樣本量少有關，后期可加大樣本量做進一步研究。三組患者治療后SAS及SDS量表評分較治療前均明顯降低，三組之間無明顯差異，說明三組治療方式均能改善患者由于長期疼痛而產生的焦慮、抑郁癥狀，從而提高患者生活質量。治療后各組患者均未出現(xiàn)穿刺部位氣胸、脊髓損傷、血腫、感染及神經損傷等嚴重并發(fā)癥。由上述可知，臭氧聯(lián)合脈沖射頻治療PHN是安全有效的，且可減少止痛藥物的使用劑量。

為了解相關治療的機制，我們測量了PHN患者的血清細胞因子。有研究表明，水痘-帶狀皰疹病毒再次激活與擴散的部分原因可能與特異性細胞免疫功能受到抑制有關[12]，且有炎癥反應參與了帶狀皰疹后神經痛的發(fā)生機制[13]。細胞因子是由免疫細胞所分泌，是一種具有高活性的小分子蛋白質，參與了炎癥反應的各個環(huán)節(jié)及免疫應答反應的調節(jié)。病毒感染導致的神經炎癥可觸發(fā)神經病理性疼痛，局部和全身炎癥是導致PHN疼痛的原因之一。白細胞介素-6（IL-6）是由T細胞和巨噬細胞分泌的炎癥介質，其在血漿中的水平增高與PHN患者的中樞致敏高度相關[14]。TNF-α主要由單核巨噬細胞分泌，具有介導炎癥反應、參與免疫應答、抗病毒、抗腫瘤等多種生物學活性。另有研究顯示，TNF-α和IL-6等促炎性因子可誘導中樞神經系統(tǒng)突觸傳遞的改變，并對神經病理性疼痛的產生及維持起關鍵作用[15，16]。在本研究中，所有治療組的血漿TNF-α和IL-6水平均降低，提示臭氧和脈沖射頻治療均可以減少炎癥介質的釋放，抑制中樞致敏，調節(jié)免疫反應的表達，且這種現(xiàn)象在聯(lián)合治療組中更為明顯，與我們的觀察結果一致，即與A、B兩組相比，C組緩解疼痛效果更明顯。此外，在腰脊神經痛中臭氧聯(lián)合脈沖射頻治療亦發(fā)現(xiàn)其療效顯著[17]，表明了該治療方法在慢性疼痛治療中的潛在應用價值。

綜上，背根神經節(jié)臭氧注射聯(lián)合脈沖射頻治療帶狀皰疹后神經痛療效顯著，可減輕患者疼痛癥狀，減少止疼藥物用量，并促進炎性因子平衡，對由于長期疼痛引起的焦慮及抑郁癥狀有明顯的改善作用。由于本研究樣本量有限，隨訪時間限制于3個月，相對較短，因此存在一些局限性，后期仍需增大樣本量及更長時間的療效評估以進一步證實。