骨髓活檢病理學檢查在貧血相關血液系統疾病中的臨床應用進展

孔令紅 葉芳 劉曉剛

[摘要] 血液病的種類非常繁多，然而不同血液病的臨床癥狀卻很相似，常伴有貧血現象。單純依靠臨床癥狀難以進行準確的診斷。骨髓活檢病理學是血液病形態學診斷最基本的檢查手段。本文總結了骨髓活檢病理學對再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征、骨髓纖維化、巨幼細胞性貧血、白血病、多發性骨髓瘤等血液系統疾病的臨床應用，探討骨髓活檢病理學在臨床診斷、治療指導、療效評價及預后評估等方面的研究進展，旨在為臨床有效提高血液病診斷率、降低誤診率提供安全高效的診斷方法。

[關鍵詞] 血液病;骨髓活檢病理學;貧血;臨床應用

[中圖分類號] R55;R446.8? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）02（b）-0034-04

[Abstract] There are many types of blood diseases， but the clinical symptoms of different blood diseases are very similar， often accompanied by anemia. It is difficult to make accurate diagnosis only by clinical symptoms. Bone marrow biopsy pathology is the most basic examination method for the morphological diagnosis of hematopathy. This article summarizes the bone marrow biopsy pathology of aplastic anemia， myelodysplastic syndrome， myelofibrosis， gigantic young cell anemia， leukemia， multiple myeloma， the clinical application of blood system diseases such as bone marrow biopsy pathology in clinical diagnosis and treatment guidelines， curative effect evaluation and prognosis evaluation and research progress of aims to improve the blood for clinical diagnostic rate， reduce the misdiagnosis rate to provide a safe and efficient diagnostic method.

[Key words] Hematologic disease; Bone marrow biopsy pathology; Anemia; Clinical application

血液系統疾病是起源于人類造血系統的疾病，主要表現為血細胞功能缺陷或細胞數量的變化[1]。現代醫學認為，免疫、化學、物理、生物、遺傳等因素都可以誘發血液病[2]。隨著工業化的不斷進行，環境不斷惡化，血液系統發病率呈不斷上升趨勢，嚴重影響人們身心健康和生活質量[3]。盡管血液病的類型很多，但不同血液病的臨床癥狀卻非常相似，比如惡性病變導致的血液系統疾病或者營養不良都會產生面色蒼白、疲憊等貧血表現，因此單純根據臨床表現很難準確診斷。目前，血液病的診斷主要通過實驗室診斷技術，其中最常用的一種檢測方法是骨髓活檢病理學檢查。它不僅可以了解骨髓中的細胞成分，還可以維持骨髓的完整結構，有利于全面客觀地反映骨髓細胞的形態、增殖、分布和空間結構。了解骨髓與基質間的解剖關系，對血液病的診斷具有重要意義[4-5]。

自20世紀80年代以來，骨髓活檢在中國血液病的診斷和治療中得到應用和推廣，疾病的診斷率得到了顯著提高。在WHO（2008）造血與淋巴組織新分類中將骨髓活檢病理學檢查作為重要的檢查內容[6]，使骨髓活檢病理學檢查在血液病診斷中的應用成為常規診斷技術。本文主要對骨髓活檢病理學檢查在貧血相關血液系統疾病中的臨床應用做一綜述。

1 再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）

AA是由化學、物理、生物或其他無法解釋的原因引起的骨髓造血功能衰竭的良性病變[7]，主要表現為貧血、感染、發熱、出血、全血細胞減少、骨髓造血細胞增殖低[8]。當前病理形態學是其常用的診斷標準。AA患者血常規特點一般表現為三低一高：血小板、白細胞和紅細胞低，淋巴細胞升高。網織紅細胞計數低于正常值，中性粒細胞堿性磷酸酶評分增加。在AA的骨髓中，造血細胞顯著減少，非造血細胞顯著增加，血涂片主要是成熟的淋巴細胞，并且幼稚的病理性造血細胞是罕見的。骨髓病理活檢表明骨髓發育不全，造血細胞減少，非造血細胞增加，無病理性造血。一項研究比較了AA患者骨髓活檢和骨髓涂片的診斷效用。結果顯示，骨髓活檢明顯優于骨髓涂片，可顯著提高AA的診斷準確性[9]。一項對56例AA患者進行骨髓活檢病理學檢查的研究發現，骨髓活檢病理學對于確診具有顯著的應用價值，同時可以有效觀察到骨髓結構的變化，更具體地了解患者骨髓造血情況[10]。當發生臨床外周血稀釋或骨髓干泵血時，單獨的骨髓涂片通常難以診斷。此時，骨髓活檢的臨床診斷價值更為顯著。低增殖是許多血液疾病的骨髓現象，因此除了難治性貧血、低增殖性白血病、毛細胞白血病外，還應注意AA的診斷。臨床上，根據骨髓形態學，骨髓活檢病理結果，然后有針對性地選擇免疫組化、分子生物學或細胞遺傳學等方法進行進一步檢測，通常會事半功倍。

2 骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）

作為一種獲得性骨髓造血功能衰竭疾病，MDS是一組難治性血細胞減少癥，骨髓病理性造血和高風險轉化為急性白血病的特點是惡性克隆性造血干細胞病[11]。其發病機制復雜，臨床表現多樣，預后情況較差。MDS主要發生在老年人，其特征為發熱、疲勞、貧血、出血和淋巴結腫大。有時癥狀不典型，因而臨床上容易對MDS造成誤診及漏診[12]。MDS特異性表現是骨髓象與骨髓病理活檢中有病態造血，紅系病態造血包括巨幼變，核形不整，胞漿空泡變，成熟停滯，即紅系前體細胞成熟障礙，表現為花瓣核、多核、核畸形及核碎裂等;粒細胞樣造血細胞包括增加的細胞質顆粒或減少的顆粒，核形態和異常分葉。異常的細胞質染色，發育不良，通常是Pelger-Huet畸形（即P-H細胞），由于正常情況，中晚期骨髓細胞分化成成熟的桿狀核或有核粒細胞。小葉裂片不能成熟，即保留在幼稚階段的P-H細胞;巨核細胞造血包括不同大小和可變核的細胞體。多核仁，核質漿比增加，表現為小淋巴細胞核、小圓核、單圓核和多核細胞核;其他病態造血如原始細胞增多，即白血病細胞增多，臨床上根據原始細胞的多少對MDS進行明確分類。正常情況下原始細胞沿著骨髓腔中間分布，但異常時則病態造血的原始細胞分布在骨小梁周邊，稱為異常前體細胞定位（ALIP現象）。它是確定原始細胞異常的重要指標。骨髓活檢病理學可以觀察骨髓組織的原位空間構象，著重研究判斷骨髓組織的結構、細胞增殖及分布情況，還可以觀察骨髓及其基質間的解剖關系，尤其能夠清楚辨認ALIP現象，所以骨髓活檢病理學是確診MDS的主要依據。骨髓活檢病理學切片可以發現骨髓穿刺涂片中難以發現的病理變化，尤其是巨核系病態造血，由于骨髓活檢病理切片中巨核系細胞數量較多而便于檢出。研究顯示由于骨髓稀釋、推片技術不佳、穿刺部位不當等原因，骨髓涂片無法正確反映骨髓造血真實情況的病例約占39.2%[13]。而骨髓活檢能彌補骨髓涂片的不足而減少誤診。有5%～10%的MDS可出現骨髓增生低下表現，AA與骨髓增生低下的MDS之間的鑒別診斷較為困難，此時骨髓病態造血或無效造血成為兩者鑒別的關鍵，必須要借助于骨髓活檢病理學進行明確診斷。

目前，國際上一致認為MDS的診斷和分類必須通過外周血、骨髓涂片和骨髓活檢切片的標準染色來確定[14]。骨髓活檢是診斷MDS和其他克隆性血液疾病的金標準，也是探索更復雜的診斷技術的重要起點。任何疑似MDS并且不經常進行骨髓活檢的患者都不太可能獲得正確的診斷和分類[15-16]。

3 骨髓纖維化（myelofibrosis，MF）

根據疾病的原因，MF可分為原發性和繼發性。原發性骨髓纖維化（PMF）是一種由異常克隆性造血干細胞引起的慢性骨髓增生性疾病。纖維組織取代造血組織并影響造血功能。繼發性骨髓纖維化是由多種原因引起的骨髓造血組織纖維化引起的造血功能障礙。常見病變包括骨髓增生異常綜合征、淋巴瘤、急性白血病、骨髓轉移等。MF均可伴有輕至重度的骨髓纖維化。具有纖維化的緩慢顆粒表明患者進入加速期或急變期;纖維化的骨髓轉移是晚期表現，一般患者的存活率將顯著縮短。總之，骨髓纖維化是疾病進展和預后不良的重要指標。骨髓纖維化具有廣泛的病變，并且通常難以獲得令人滿意的針吸，并且細胞學研究是不可能的[17]。骨髓活檢可通過網狀纖維染色（Gomori染色）來判斷骨髓纖維化程度，Gomori染色（2+）以上者可確診骨髓纖維化。有報道[18]6例骨髓纖維化患者全部通過骨髓活檢病理學確診，診斷符合率100%。一項12例的血液病病例報道[19]中，其中6例骨髓涂片因干抽而無法診斷，原因就是惡性血液系統疾病繼發了骨髓纖維化。對于骨髓硬化癥和纖維化癥，骨髓穿刺涂片往往不能達到滿意的效果[20]。骨髓活檢可以更客觀地反映骨髓纖維化的病理變化，填補骨髓穿刺涂片的空白。因此，骨髓活檢可以在MF的臨床診斷、分期和指導治療中發揮重要作用，特別是由于“干抽”或“骨髓稀釋”導致骨髓涂片取材不能明確診斷的情況，骨髓活檢病理檢查應放在十分重要的位置上。

4 巨幼細胞性貧血（megaloblastic anemia，MA）

MA是由于機體缺乏葉酸和維生素B12，導致細胞內DNA合成障礙，細胞核分裂受阻，進而使紅系、粒系以及巨核系細胞停滯在分裂前階段不能成熟而呈現巨幼樣變，可伴有髓內溶血（原位溶血），外周血檢查常出現貧血甚至全血細胞減少。該類患者外周血表現為：大細胞性貧血，平均紅細胞體積（MCV）>100 fL，平均血紅蛋白含量（MCH）>32 pg，平均血紅蛋白濃度（MCHC）>360 g/L，中性粒細胞可見巨幼樣改變及分葉過多。骨髓象特征為骨髓中呈現典型的“巨幼變”，表現為紅系細胞的核幼漿老，粒系、紅系、巨核系均有巨變或類巨變，如可見巨晚幼粒細胞、巨桿狀核粒細胞及巨大各階段幼稚紅細胞等。研究顯示，在老年貧血的病例中，造血系統疾病占69.23%，其中最常見的是MA與骨髓增生異常。MA以中老年患者為主[21]。MDS也好發于老年人，臨床表現與形態學上與巨幼細胞性貧血有相似之處，兩者有時不易區分。有研究顯示，將3個巨幼細胞性貧血的病例，均誤診為MDS[22]。分析原因主要是因為骨髓活檢切片的生產過程中由于組織脫水處理導致前體幼稚細胞體積變小，嗜天青顆粒較難辨認，細胞核染色質結構不夠清晰，粒系或紅系細胞不易區分。因此，對于MA的診斷，骨髓活檢的病理檢查主要在排除診斷中起作用，在與MDS進行鑒別診斷中作用至關重要。

當MA的診斷必須考慮到患者的病史和臨床癥狀時，外周血檢測具有一定的初步篩查價值。在骨髓涂片中，如果發現高色素紅細胞，不同大小的紅細胞和中性粒細胞葉，則可以指示表明巨幼紅細胞性貧血的信息。建議患者進一步確定血清葉酸和維生素B12水平。如有疑問，必要時進行全面檢查，如常規做胃鏡、腸鏡、X線胸部平片、大便常規檢查等，以盡早發現潛在的腫瘤和相應的疾病。雖然老年人對骨髓病理活檢有一些害怕情緒，甚至部分患者不愿意做這項檢查，但一定和患者及家屬強調進行骨髓活檢切片檢查的必要性，做一些相關的免疫組織化學染色，以除外MDS的可能，避免誤診和漏診。

5 白血病（Leukemia）

白血病是一種造血干細胞的惡性克隆性疾病。由于不受控制的增殖、分化紊亂和細胞凋亡受阻，克隆性白血病細胞通常在骨髓和其他造血組織中增殖和積累，并且滲透到其他非造血組織和器官，抑制正常的造血功能。臨床上，可以看到不同程度的貧血，出血，感染，發燒，肝臟、脾臟、淋巴結的腫脹和骨痛。在血液病的診斷中，骨髓涂片和骨髓活檢有一定的效果，它們可以反映骨髓造血功能的優缺點，并可以作出定性診斷。骨髓涂片和骨髓活檢各有利弊。骨髓涂片具有細胞形態上的優勢，能檢查骨髓病態造血情況，對白血病的各種亞型分型、判斷化療療效起重要作用;骨髓抽吸易于外周血稀釋，并且在干泵血期間細胞基質的密度不同。骨髓活檢病理學能了解結締組織與脂肪間的解剖關系，了解骨髓內骨小梁結構，縱觀骨髓組織病理學的全貌，宏觀理解患者的骨髓情況。出現干抽情況時，骨髓活檢可以分析其原因，進一步了解真實的骨髓增生情況，為白血病的診斷和預后提供重要依據，也可以進行白血病的用藥指導與療效評估[23]。骨髓涂片結合骨髓活檢切片檢查，在白血病診斷中往往起協同效果。白血病的早期階段通常缺乏典型的臨床特征，常以發熱、貧血、出血、骨痛及肝脾淋巴結腫大為首發癥狀。因此臨床醫生遇到出現這些癥狀的患者，必須進行血常規檢查，如果發現血常規異常，要及時進行骨髓涂片及骨髓穿刺活檢檢查，以便盡早地診斷該病。早期診斷、早期治療，是改善白血病患者生存質量、延長患者生存期的重要因素。

6 多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）

MM是一種因漿細胞克隆性增生而引起的惡性腫瘤，約占整個惡性血液系統疾病的10%。其臨床表現主要包括低熱、貧血、骨痛、腎功能不全以及感染等癥狀，多見于中老年人，男性高于女性，近年來發病率逐年上升。MM是一種全身性疾病，涉及不同的靶器官，如骨骼、骨髓和腎臟。由于MM患者靶器官受累的輕重程度及先后順序都不盡相同，所以該病臨床表現復雜多樣且無特異性，首次就診科室多，誤診率很高，導致確診較為困難。很多MM患者會在初診時就診腎內科、風濕科和骨科等，可能由于就診錯誤的科室而延誤了疾病的診斷和治療。MM患者常伴有貧血，其原因是由于骨髓瘤細胞明顯增生，紅系增生受到抑制，紅細胞自身壽命縮短及腎臟受累導致紅細胞生成素分泌減少等。骨髓活檢病理學檢查對確診MM具有特異性意義。研究[24]發現，51例MM患者的骨髓涂片中有9例為陰性或無法診斷，而骨髓活檢51例均存在漿細胞瘤，陽性率為100%，充分證明了骨髓活檢在診斷MM中的重要性。研究[25]顯示，在診斷MM方面，骨髓涂片的診斷敏感性為71.6%，骨髓活檢病理學的診斷敏感性為91.2%，兩者差異有統計學意義（P = 0.016）。MM在骨髓中的浸潤是局灶性的，骨髓穿刺涂片通常受到諸如小尺寸和血液稀釋等因素的影響。因此骨髓涂片檢查不能客觀反映MM患者骨髓病變的實際情況。當臨床表現和其他測試與MM一致，且骨髓瘤細胞的比例不足以用于診斷標準時，MM不應輕易被否定，需要結合臨床癥狀、影像學、免疫固定電泳等檢查確診。因此，在臨床上考慮為MM或MM患者在治療過程中評價療效時，骨髓活檢是不可或缺的檢測手段，為選擇合理的化療方案及預后評估提供重要依據。

7 小結

在臨床工作中，由于血液病本身復雜多樣，骨髓涂片操作也存在技術和手法上的局限性，外周血檢測顯示全血細胞減少、骨髓涂片顯示增生低下的疾病，有時無法做出細胞形態學的診斷，進而貽誤了診斷的最佳時機。而骨髓活檢可以了解骨髓間質的情況，骨小梁增生及骨髓纖維化情況，它是最理想的全面評估骨髓細胞增生情況的方法;它可以了解細胞類型之間的相互關系與分布情況，更早地提示疾病的演變及進展;它能觀察殘留病變和造血成分再生情況，評估化療患者的療效，它是慢性骨髓增生性疾病和淋巴瘤的最終診斷依據，是多種貧血相關血液系統疾病診斷的金標準[26-27]。盡管如此，骨髓活檢也有其自身的局限性，因此，應將骨髓涂片與骨髓活檢病理學檢查有機結合，利用骨髓涂片可以識別細胞，而骨髓活檢可以觀察造血組織增生程度的特點，把兩者進行結合，可以明顯提高血液病診斷以及鑒別診斷的準確性，顯著降低血液病中的誤診與漏診率，使血液系統疾病的診斷提升到一個新的水平，從而發揮出更高的臨床價值。

[參考文獻]

[1]? 龍君.對比研究骨髓涂片及骨髓活檢在血液病診斷中的應用價值[J].中外醫學研究，2018，16（5）：84-85.

[2]? 譚秀芳，孫紅娟.87例小兒血液病臨床特點及骨髓細胞學檢測結果分析[J].國際檢驗醫學雜志，2018，39（2）：200-201.

[3]? 藺金軍，趙鴻薇，魏軍龍，等.骨髓活檢與骨髓細胞學相結合在現代血液病診斷中的意義[J].實用檢驗醫師雜志，2016，8（2）：111-114.

[4]? 毛瑞，金玲，孫景春.1085例貧血患者骨髓細胞形態學檢查回顧性分析[J].中國實驗診斷學，2016，20（11）：1904-1906.

[5]? 趙偉瑩，徐酉華.105例兒童自身免疫性溶血性貧血的病因分析[J].重慶醫學，2015，44（7）：931-933.

[6]? 劉艷榮.腫瘤世界衛生組織分類：血液系統腫瘤和淋巴組織腫瘤病理學與遺傳學-免疫分型標準解讀和體會[J].國際輸血及血液學雜志，2008，31（5）：461-466.

[7]? 律琦，王化泉，邵宗鴻.再生障礙性貧血克隆性造血的研究進展[J].中華醫學雜志，2017，97（18）：1436-1440.

[8]? 侯仕榮.骨髓檢驗診斷再生障礙性貧血的價值分析[J].醫藥前沿，2017，7（14）：38-39.

[9]? 單學赟，孫乃同，王純斌.骨髓涂片和骨髓活檢在再生障礙性貧血患者診斷中的比較分析[J].中外醫學研究，2015， 13（22）：80-81.

[10]? 張京，楊柯，白海，等.血液病骨髓涂片與骨髓病理活檢診斷對比分析[J].檢驗醫學與臨床，2017，14（3）：408-410.

[11]? 龐艷彬，任杰，范麗霞，等.骨髓增生異常綜合征患者骨髓來源間充質干細胞的成骨分化特點及其臨床意義[J].中國腫瘤生物治療雜志，2018，25（2）：148-152.

[12]? 王靜，袁玉軍.骨髓細胞學檢查在低增生性骨髓增生異常綜合征與再生障礙性貧血鑒別診斷中的價值分析[J].中國社區醫師，2018，34（5）：121-122.

[13]? 孟祥永，許洪志，李英，等.骨髓增生異常綜合征239例病例分析[J].臨床血液學雜志，2018，31（1）：19-23.

[14]? 韋拔雄，陳月祿，李美榮，等.骨髓活檢組織病理在骨髓增生異常綜合征診斷中的價值[J].中國實用醫藥，2016， 11（21）：34-35.

[15]? 王明富.骨髓細胞形態學檢查在全血細胞減少癥中的臨床應用[J].實用檢驗醫師雜志，2017，52（4）：238-240.

[16]? 李清平，肖波，黎艷.骨髓涂片、骨髓活檢、骨髓活檢聯合免疫組化對骨髓增生異常綜合征診斷價值探討[J].現代儀器與醫療，2016，22（4）：69-70.

[17]? 中華醫學會血液學分會白血病淋巴瘤學組.原發性骨髓纖維化診斷與治療中國專家共識（2015年版）[J].中華血液學雜志，2015，36（9）：721-725.

[18]? 楊再林，符剛，陳潔平，等.骨髓活檢與涂片聯檢對153例全血細胞減少診斷價值的臨床意義[J].重慶醫學，2011， 40（30）：3037-3038.

[19]? 藍松，馬小龍.骨髓活檢在血液病中的應用196例[J].中國社區醫師，2013，15（1）：246-247.

[20]? 曹曉莉，金華.骨髓涂片、骨髓活檢對彌漫性大B細胞淋巴瘤臨床分期的價值[J].現代腫瘤醫學，2017，25（8）：1302-1305.

[21]? 梁影.巨幼細胞性貧血76例臨床分析[J].陜西醫學雜志，2016，45（8）：1058-1060.

[22]? 董毅，朱太崗，李月紅，等.骨髓病理檢查在全血細胞減少性疾病中的應用價值[J].中華全科醫學，2013，11（2）：189-191.

[23]? 譚秀芳，孫紅娟.骨髓細胞及血小板參數聯合診斷血液疾病的價值研究[J].國際檢驗醫學雜志，2018，39（3）：336-338.

[24]? 李迎偉，沈元元，王會平，等.51例多發性骨髓瘤的臨床特點分析及實驗室指標的診斷意義[J].中國農村衛生事業管理，2014，34（7）：896-898.

[25]? 劉健，歐陽清，王曉桃，等.骨髓活檢在102例多發性骨髓瘤診斷及療效評估中的意義[J].重慶醫學，2011，40（25）：2562-2564.

[26]? Gilotra M，Gupta M，Singh S，et al. Comparison of bone marrow aspiration cytology with bone marrow trephine biopsy histopathology：An observational study [J]. J Lab Physicians，2017，9（3）：182-189.

[27]? 夏小軍，段赟，崔杰，等.貧血性疾病舌象與血象、骨髓象相關性研究[J].中醫研究，2017，30（12）：69-73.

（收稿日期：2018-07-12? 本文編輯：封? ?華）