硫丹的毒性及相關機制研究進展

摘 要：硫丹作為農業殺蟲劑被廣泛應用，能進入大氣、水和土壤等自然環境中，造成環境污染，并能在生物體內蓄積，這對生態環境和人體健康具有損傷作用。基于此，本文主要介紹硫丹的理化性質、危害，并從神經毒性、生殖發育毒性、內分泌毒性等方面針對硫丹對動物和人體可能產生的毒性效應和相關作用機制等進行總結，旨在為尋找其替代物、污染場地的修復提供理論依據。

關鍵詞：硫丹;生物富集;毒性效應

硫丹是一種廣譜有機氯殺蟲劑，被用于棉花、小麥、茶樹和果樹等農作物的殺蟲除螨。在農業生產中，其常以噴霧形式附著于植物體表面，部分可通過揮發和土壤顆粒的風蝕作用進入大氣并產生長距離遷移，另一部分則會通過雨水沖刷等作用轉運至水和土壤中，因此廣泛存在于自然環境中。過去幾十年來，我國是僅次于印度的世界硫丹第二大生產國，年產量約為3 000 t。

一、硫丹的理化性質

硫丹是一種人工合成的有機氯化合物，化學名為1，2，3，4，7，7-六氯雙環2.2.1庚-2-烯-5，6-雙羥甲基亞硫酸酯，又名安殺丹、碩丹、賽丹和雅丹，摩爾質量為406.99 g/mol。硫丹的密度為1.8 g/cm3（20 ℃），蒸氣壓為1.33×10-3 Pa（25 ℃），屬于半揮發性有機物[1]。硫丹純品在常溫下為白色晶體，無味，難溶于水，但易溶于二甲苯、氯仿和丙酮等有機溶劑。農業上使用的硫丹一般由α和β 2種異構體組成（α∶β=7∶3），純度大于96%。硫丹可發生氧化反應，硫丹硫酸鹽和硫丹二醇是硫丹的主要代謝產物，在光照條件下易發生降解反應。

二、硫丹對生態環境的危害

硫丹在自然環境中處于不斷運動的狀態。在硫丹制造和配方過程中，其可以被排放到空氣、廢水或地表水中[2]。大氣中的硫丹經過降雨過程，又會再次進入水和土壤中，不斷循環。盡管研究發現α硫丹的排放量并非一直穩定，但過去很長一段時間內，其排放量總體呈上升趨勢。而大氣中的硫丹經過降雨過程又會再次進入水和土壤中，不斷循環。硫丹硫酸鹽曾在美國海拔為3 024～3 030 m的湖泊沉積物被檢測出來。上述發現表明大氣和水體都是硫丹非常重要的傳播媒介。

三、硫丹毒性研究進展

（一）硫丹的神經毒性

研究表明，用體外細胞培養方法可觀察到硫丹可誘導神經元細胞損傷和凋亡，進而造成神經系統損傷。Song等[3]發現，硫丹能誘導多巴胺能神經細胞產生自噬，從而導致神經退行性疾病的發生。此外，對一起硫丹急性中毒事件的調查統計得知，部分病人暴露于硫丹環境中2.5 h后感受器官功能減弱，部分病人則出現了癲癇癥狀。這說明硫丹會對神經系統產生傷害，尤其是急性中毒會產生很嚴重的影響。

（二）硫丹的生殖和發育毒性

對常年被硫丹氣霧噴射的山麓中的一所學校進行調查發現，該校117名10～19歲的男學生與無硫丹暴露的人作對比，性成熟時間會延遲，并且性激素的合成會受到阻礙。動物試驗研究表明，將2 mg/（kg·d）硫丹對孕期大鼠進行灌胃染毒后，其雄性子代的睪丸和附睪的相對質量以及精子數目都有明顯下降。Dale K等[4]發現硫丹可導致斑馬魚胚胎畸形，體軸異常，心包積液及色素沉著減少等，從而誘發發育毒性。新生兒暴露硫丹會對妊娠早期和分娩期間母體子宮肌層的適應產生影響，表明上述變化可能與硫丹對胚胎著床和分娩時間的異常影響有關。這說明硫丹對生殖系統的影響主要體現在雄性生殖毒性上，而硫丹對不同物種的發育均有毒性作用。

（三）硫丹的內分泌毒性

環境內分泌干擾物對生物體的有害影響越來越受到關注。體外試驗表明，硫丹可以激活雌激素受體的轉錄激活功能區（AF2），升高孕酮受體，以及促進子宮肌層細胞的雌激素響應。硫丹具有抗孕激素的功能。在大鼠子宮增質量試驗中發現，正常組的大鼠子宮出現增質量情況，管腔上皮細胞高度出現升高等現象;而硫丹暴露組的大鼠雌激素受體和孕酮受體基因的表達均受到不同程度的影響，而未出現子宮增質量的現象。這說明硫丹可發揮雌激素的生理作用，進而抑制子宮正常發育。Zhu等[5]研究發現硫丹能通過與雄性激素受體產生競爭而影響雄性激素的正常分泌。這說明硫丹對雄性和雌性生殖發育相關激素的功能可產生影響。

四、硫丹誘發毒性的機制研究進展

硫丹可以生成大量自由基，如超氧陰離子自由基，進而形成過氧化氫及羥基自由基，對細胞造成損傷。氧化應激被認為是硫丹誘導機體損傷的重要機制之一。研究表明，暴露于硫丹的菲律賓蛤中脂質過氧化物、脫乙基酶、谷胱甘肽硫轉移酶、谷胱甘肽含量顯著上升，而超氧化物歧化酶顯著下降，這說明硫丹可誘導氧化應激的生成[6]。硫丹可以誘導機體產生大量ROS以及誘導DNA損傷，并且隨著ROS的增多，DNA損傷愈發嚴重。暴露于硫丹的小鼠睪丸組織發生DNA損傷現象，當DNA損傷后，一些DNA修復相關蛋白53BP1、KU70、KU80、CtIP、LIG3在睪丸組織中高表達，提示DNA損傷修復機制啟動。

硫丹可影響細胞膜酶系，改變細胞膜的通透性及三維結構，從而影響離子通道。硫丹也被稱為γ-氨基丁酸（GABA）的非競爭性質拮抗劑。正常生理條件下，GABA內源性配體與受體結合后，可以激活氯離子通道開放，部分氯離子可以進入神經細胞內，細胞膜發生超級化，阻止神經細胞元放電，致使神經系統處于抑制狀態，進而降低動物的活動量。硫丹還可提高細胞中鈣離子濃度以及抑制Na+/K+-ATPase和Ca2+Mg2+-ATPase的激活，導致Ca2+的轉運能力降低。

細胞DNA損傷程度較輕或者損傷短暫，可以引起可逆的細胞周期阻滯;而DNA損傷嚴重或持久，則會引起不可逆性細胞周期阻滯，進而通過細胞周期阻滯來抑制細胞增殖，從而誘導細胞凋亡。硫丹可明顯促進非洲爪蛙中HSP70和GADD45α mRNA表達，而GADD45α是DNA損傷誘導基因，當機體發生應激時，其表達會升高。GADD45α基因具有多種功能，在調節DNA損傷修復、細胞周期、凋亡等生物學事件中起到關鍵作用。這些研究表明，硫丹可以通過激活一系列信號通路和關鍵基因誘導細胞周期阻滯和凋亡等。

綜上所述，由于硫丹在環境中具有持久性、蓄積性和遷移性等特征，會對生態環境和人類健康造成極大的不良影響。因此，深入研究硫丹的有害效應及作用機制，對尋找其替代物、污染場地的修復以及保護生態環境和人類健康具有重要意義。

參考文獻：

[1]Weber J，Halsall C J，Muir D，et al. Endosulfan，a global pesticide：A review of its fate in the environment and occurrence in the Arctic[J]. Science of the Total Environment，2010（15）：2966-2984.

[2]Chengkai Qu，Stefano Albanese，Jiji Li，et al. Organochlorine pesticides in the soils from Benevento provincial territory，southern Italy：Spatial distribution，air-soil exchange，and implications for environmental health[J]. Science of the Total Environment，2019（674）：159-170.

[3]Song C. Mechanistic Interplay Between Autophagy and Apoptotic Signaling in Endosulfan-Induced Dopaminergic Neurotoxicity：Relevance to the Adverse Outcome Pathway in Pesticide Neurotoxicity[J]. Toxicological Sciences，2019（169）333-352.

[4]Dale K，Rasinger J D，Thorstensen K L，et al. Vitamin E reduces endosulfan-induced toxic effects on morphology and behavior in early development of zebrafish（Danio rerio）[J]. Food and Chemical Toxicology，2017（101）：84-93.

[5]Zhu Z，Edwards R J，Boobis A R. Increased Expression of Histone Proteins during Estrogen-Mediated Cell Proliferation[J]. Environmental Health Perspectives，2009（6）：928-934.

[6]Tao Y，Pan L，Zhang H，et al. Assessment of the toxicity of organochlorine pesticide endosulfan in clams Ruditapes philippinarum[J]. Ecotoxicology and Environmental Safety，2013（93）：22-30.