定量體外診斷試劑臨床試驗統計方法探討

摘要：為不斷提高臨床試驗的質量控制水平， 筆者結合實際工作中的經驗， 歸納、總結了體外診斷試劑臨床試驗的關鍵點，基于此，本文根據實際情況論述了定量體外診斷試劑臨床試驗統計方法分析以及質量控制措施。

關鍵詞：體外診斷試劑;臨床試驗;統計

1、臨床試驗機構選擇要求

體外診斷試劑的臨床試驗（包括與已上市產品進行的比較研究試驗）是指在相應的臨床環境中，對體外診斷試劑的臨床性能進行的系統性研究。

自2019年1月1日起，醫療器械（包括體外診斷試劑）臨床試驗申辦者應當選取已經在備案系統備案的醫療器械臨床試驗機構，按照《醫療器械臨床試驗質量管理規范》（食品藥品監管總局國家衛生計生委令第25號）和《體外診斷試劑注冊管理辦法》（食品藥品監管總局令第5號）的有關要求開展臨床試驗。

臨床試驗單位應具有相適應的專業技術人員、儀器設備、場地等，除特殊使用目的體外診斷試劑外，臨床試驗都應于相適應的臨床科室開展，以確保整個臨床試驗能夠有效順利開展。

2、倫理審查方面要求

臨床試驗必須符合赫爾辛基宣言的倫理學準則，必須獲得臨床試驗機構倫理委員會的同意。研究者應考慮臨床試驗用樣本，如血液、羊水、胸水、腹水、組織液、胸積液、組織切片、骨髓等的獲得或試驗結果對受試者的風險性，應提交倫理委員會的審查意見及受試者的知情同意書。對于例外情況，如客觀上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床試驗對受試者幾乎沒有風險，可經倫理委員會審查和批準后免于受試者的知情同意。受試者的權益、安全和健康必須高于科學和社會利益。為受試者保密，尊重個人隱私。防止受試者因檢測結果而受到歧視或傷害。

3、定量體外診斷試劑臨床試驗統計方法分析

3.1、偏倚估計

把允許誤差范圍內的限值和醫學決定水平預期間的可信區域進行對比，可以看出規定的允許誤差的限值要大于預期偏倚可信區間的限值[2]。實驗系統是可以被接受的。但如果該允許誤差的限值小于預期偏倚可信區間的限值，那么實驗系統是不可以被接受的。

3.2、Bland-Altman

Bland-Altman 主要是以均值做橫軸，差值來做縱軸，運用兩者數據的均值和差值來做散點圖。在計算插值的均值及差值的分布范圍時，應該將百分之九十五的差值歸為一致性的界限范圍內。因此我們應詳細的研究分析一致性界限和散點分布位置。與臨床可接受的界限值進行比對。達到一致才能被臨床所認可。兩種方法的一致性也比較好可以互相交換。但是根據檢測項目的不一樣，那么所用的方法也要根據實際情況進行變通，根據臨床可接受范圍的界限值不一樣，其余預期所用的用途有關，從而可以對照室間質評的規定。如果本量不大， 受到抽樣誤差的影響，可以考慮LoA 的LoA CI。臨床試驗統計分析不僅只是用兩種試劑的結果差值反映一致性。另外還可以利用差值和均值的百分比來對其進行Bland-Altman 研究。因其測試結果的差值及比值試劑都與測量值。有所關聯，所以兩差值和比值的均值應為橫坐標。Bland-Altman 方法在使用分析期間必須要注意很多方面，其應用條件是非常重要的一個點。首先兩者的測量結果的差值都應該順應其正態的分布。在這里差值不會受測試結果變化的擴大產生變化。進行一致性分析的時候，通常情況下不提議通過檢驗來評估試劑的檢測結果中的一致性。利用配對t 檢驗對于其差異性進行測檢，這并不是對于一致性的檢驗標志。不過配對t 的檢驗比較主要的一個點是用來比較均數的差異。可以很明確的看出，它只能反映總體均數相同的可能性，但是不能反映數據的一致性，就算對于系統的誤差反映強烈，也無法很嚴謹的檢測出隨機的誤差。

3.3、相關性分析

在進行相關性分析的前提工作是要對離群值進行檢驗，離群值的規定標準是不能超過2.5%。通常用散點圖來輔助分析相關的分析，我們可以把考核試劑的每次測定值作為Y 軸，對比試劑測定值作為X 軸來作散點圖進行分析。線性相關系數反映的是兩變量線性關系的密切程度，無法評價兩系統的隨機誤差和系統誤差。 線性范圍太短，則停止評價，如若超出線性則要刪除非線性段，在線性范圍內的可以增加分段統計。

3.4、回歸分析

在對回歸分析時通常采用的方法是直線回歸分析，Deming 回歸和Passing-Bablok 回歸，這三種方法的特點是方程的基本形式都一致。以前的回歸分析都是正太分布的，這樣分布是為了更好的觀察到對照試劑有無無明顯的系統誤差，如果試劑存在誤差或導致不能滿足最小二乘法估計的條件時，可選擇采用Deming 回歸法。Deming 回歸法，考慮到了試劑的誤差，假設試劑的標準差比值恒定。如果是異常值相差較多的可選用Passing-Bablok 法。

3.5、配對t 檢驗或配對符號秩和檢驗

定量體外診斷試劑臨床試驗一般采用對比系統和試驗系統對同一個樣本進行檢測，可采用配對設計定量資料。配對設計定量資料分為配對t 檢驗或Wilcoxon配對符號秩和檢驗，配對t 檢驗是對2 種檢測系統檢驗結果差值的總體均數是否為0 的檢驗，配對秩和檢驗是對2 種檢測系統檢驗結果的差值的總體中位數是否為0 的檢驗。當檢驗結果的差值符合正態分布時可采用配對t 檢驗， 當差值結果偏離正態分布較大時可采用Wilcoxon 配對符號秩和檢驗。配對t 檢驗主要檢驗的是2 個檢驗系統的系統誤差是否有差異，是對“差異”的檢驗，對系統誤差敏感，對隨機誤差不敏感，不能解決一致性問題。配對符號秩和檢驗省略了具體的值，只是對樣本進行排序，適用范圍廣，但檢驗效率不如配對t 檢驗高。當假設檢驗H0不真時，配對符號秩和檢驗犯第二類錯誤的可能性大于配對t 檢驗。

4、結論

在臨床試驗的統計分析方法有很多種，但是每種分析方法都有特殊的局限性，在定量體外診斷試劑臨床一致性評價過程中，研究人員應充分了解各種統計方法的優缺點和使用條件，兼顧系統誤差和隨機誤差對試驗結果的影響，結合產品臨床檢測意義，確定統計方法。

參考文獻：

[1]陳曉云，張倩，王思潔，樊民勝，劉勝.臨床檢驗血樣本科研再利用的倫理考量[J].中國醫學倫理學，2016