腫瘤抗血管生成治療的研究進展概述

摘要：腫瘤抗血管生成治療主要依賴于腫瘤抗血管生成藥。從當前的腫瘤治療情況來看，腫瘤抗血管生成藥有望通過與TKI、免疫治療、化療以及其他靶向藥物組合進一步提高腫瘤的臨床治療療效。本文基于國內外與腫瘤抗血管生成治療有關文獻資料及新聞報道的分析整理，重點討論腫瘤抗血管生成治療機制及相關藥物、治療手段的研究現狀與進展。

關鍵詞：腫瘤;抗血管生成;治療;研究進展

引言

有數據表明，我國現在每年新發腫瘤患者有四百余萬人，平均每天有超過一萬人被確診為新發病人，且發病率呈逐年上升趨勢。近年來，隨著國內傳統化療的發展，靶向治療、免疫治療等治療手段逐漸進入到了一線、二線治療當中，部分腫瘤如肺癌等的療效獲得了很大的改善。但是，對于一線、二線治療失敗的患者，現有的三線治療手段缺乏公認、有效的治療方案，患者常面臨著無藥可用、無處可醫的困境。在腫瘤研究不斷深入的情況下，抗血管生成治療開始成為腫瘤治療新的治療手段，也取得了較好的臨床療效，受到了醫學界的廣泛認可。以下就是筆者對腫瘤抗血管生成研究進展的相關論述。

一、腫瘤血管生成機制

腫瘤血管生成因子包括VEGF、PDGF、FGF、c-Kit、TGF、TNF以及其他血管生成素等。其中，VEGF、PDGF、FGF這三個絡氨酸激酶受體及相應配體在腫瘤血管生成過程中發揮了重要作用。VEGF作為腫瘤血管生成的主要因子，具有讓細胞增殖的作用，FGF 和 PDGF 讓血管內皮細胞趨化運動到腫瘤附近去、形成新生血管，讓血管的周細胞去覆蓋，形成一個血管的完整結構。就腫瘤治療而言，倘若單單壓制腫瘤的生長，腫瘤細胞就會分泌出一些拯救自己的因子，造成血管網密集的補償;當腫瘤得到供血后，就會再次瘋狂增殖，進而形成耐藥腫瘤。因此在腫瘤治療中，既要抑制腫瘤細胞，又要抑制腫瘤血管生成。

二、腫瘤抗血管生成治療研究現狀與進展

現階段，國內外應用的腫瘤抗血管生成藥物大致可分為VEGFR抑制劑、TKI抑制劑、內源性血管生成抑制劑、抑制整合蛋白分子藥物以及非特異性血管生成抑制劑。大量研究與臨床實踐證明，VEGFR抑制劑在限制腫瘤的血管生成中起到了至關重要的作用，能夠限制腫瘤快速生長所需的血液供應。目前，國內外有多款已上市或者正在研發的VEGFR抑制劑，如安羅替尼、呋喹替尼、貝伐珠單抗、阿帕替尼、樂伐替尼等。其中，安羅替尼適應癥為晚期NSCLC的三線治療，可強效抑制VEGFR?￠PDGFR?￠FGFRoíc-Kitμè?à??°Dμ?￡???óD?1?×á??a1üéú3éoíò????×á?éú3¤μ?????×÷ó?。安羅替尼三線及以上治療晚期NSCLC的III期臨床研究ALTER0303證實，EGFR敏感性突變陽性或陰性的患者都能從安羅替尼的治療中獲得OS和PFS的雙重獲益。呋喹替尼用于治療既接受過氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療，以及接受過或不適合接受抗VEGF治療、抗EGFR治療（RAS野生型）的轉移性結直腸癌（mCRC）患者。FRESCO研究結果表明，呋喹替尼能夠為患者帶來具有臨床價值的OS獲益，安全性良好，且不良反應可控;FRUTIGA研究結果表明，呋喹替尼在I/II期胃癌患者臨床治療中具有良好的耐受性以及腫瘤緩解率;其它研究結果表明，呋喹替尼的激酶選擇性比其他已經獲批的小分子絡氨酸激酶制劑（TKI）更高，脫靶毒性更低，耐受性提高，并對靶點有更穩定的覆蓋，具有更好的臨床療效。

就肺癌靶向藥物研究情況而言，我國肺癌部分靶點的藥物選擇已經具有了一定的豐富性，但是我國在新藥可及性上仍舊與西方國家有一定的差距。在不同作用機制藥物分子的研發中，我國研發往往集中在肺癌常見靶點的新藥，對少見或者罕見突變患者精準治療的研發管線不足，從而缺乏對疾病進展全程中出現的治療新需求的考慮。目前國內靶向藥物研發扎堆集中在激酶抑制劑等熱門靶點，其中EGFR、VEGFR、HER2等熱門靶點集中申報較多，而RAF、MEK、JAK 等今年來國外熱門靶點則研究較少，機制創新及新靶點探索不足。

針對我國當前腫瘤抗血管生成藥開發以及腫瘤治療的形勢，藥物研究以及臨床治療還在不斷加強創新，以滿足臨床未被滿足的要求，如BTK抑制劑BGB-3111已經得到了針對治療套細胞白血病的上市申請，未來還遞交治療華氏巨球蛋白血癥的首個新藥上市申請;用于治療局部晚期或轉移性NSCLC的首個國產EGFR-TKI埃克替尼，已成功上市;二代ALK抑制劑 Ensartinib處于全球多中心III期、MIL60項目、Vorolanib 腎癌適應癥均處于III期臨床階段，Vorolanib 眼科適應癥、埃克替尼銀屑病適應癥等臨床研究也在有序推進中。

目前，我國研發出了腫瘤免疫療法抗PD-1單抗，抗PD-1單抗通過激活人體自身的免疫系統來對抗腫瘤血管生成，達到長期控制或者消除腫瘤的效果。腫瘤免疫療法抗PD-1單抗是一種廣譜抗腫瘤療法，現階段的適應癥為黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤等，可用于既往接受全身系統治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤的治療。臨床數據顯示，腫瘤免疫療法抗PD-1單抗治療黑色素瘤患者的客觀緩解率為17.3%，疾病控制率為57.1%，1年生存率為69.3%;抗PD-1單抗與血管生成抑制劑的聯合治療有效率超過60%。

結語

綜上所述，腫瘤抗血管生成治療具有巨大的發展前景。腫瘤抗血管生成藥的適應癥范圍廣，臨床療效好，并且治療方法的延展性強，多組合連用潛力巨大，未來有望通過與TKI、免疫治療、化療以及其他靶向藥物組合進一步提高腫瘤的臨床治療療效。

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