檢出淋巴結數對胃癌預后影響的研究進展

何宇翔　李小寶　劉威池

【摘要】淋巴結狀態是胃腺癌最重要的預后因素之一。因此，評估適當數量的淋巴結以達到對病例準確分期非常重要。然而，在每個胃癌病例中評估的淋巴結數目各不相同，在許多情況下，每個胃標本檢查的數目少于目前的建議。檢出淋巴結數在一定程度上可以反映淋巴結清掃的程度，是影響胃癌預后最重要的因素。但檢出多少枚淋巴結對患者預后最好仍存在爭議。本文旨在確定和綜合近年來有關檢出淋巴結數對胃癌預后的影響研究進展，并加以綜合論述。

【關鍵詞】胃癌;淋巴結清掃;預后

胃癌是一種常見病、多發病，根據GLOBOCAN的最新統計數據，2018年全球胃癌新發病例約103.3萬例（1/18），死亡病例約78.3萬例（1/12），分別位于惡性腫瘤發病率第5位、死亡率第2位。據全國腫瘤登記中心發布的關于2015年中國癌癥統計結果顯示，我國胃癌發病例數約為67.9萬，因胃癌而死亡的總例數約為49.8萬。

一、檢出淋巴結數與胃癌預后相關

胃癌常發生淋巴結轉移，因此胃癌分期最重要的因素是淋巴結狀態。對淋巴結轉移的恰當分期能夠準確預測并改善患者的預后。而能否對淋巴結轉移情況進行的充分評估取決于可用于組織學評估的檢出淋巴結的總數。因此檢出淋巴結數對胃癌預后存在顯著相關性。另外大量研究表明檢出淋巴結數是影響胃癌預后的一個獨立因素，切除更多淋巴結的胃切除術可減少胃癌患者的復發和提高患者的5年生存率，并且減少分期遷移的可能性。然而，要達到最恰當的淋巴結轉移分期需要檢出多少淋巴結，學術界一直存在爭議。

二、檢出淋巴結數的演變

1997年，UICC和AJCC在第5版TNM分期中建議每名患者均需檢出至少15枚淋巴結。若低于此臨界值，由于采樣不充分，發生分期偏移的風險很高。第7版TNM分期表明淋巴結切除標本的組織學檢查通常包括16個或更多個淋巴結。而在最近的研究中又出現了新的發現。Liu YY等評估LN>25檢索對接受根治性胃切除術的胃癌患者的生存結果和生存分層的影響，發現當平均總生存期根據病理分期進行分層時，LN>25組在Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ期胃癌中均始終表現出最佳平均總生存期。這說明為了獲得更長的生存期及更準確的淋巴結分期需要檢出淋巴結至少25枚。Woo Y等則認為檢出29個淋巴結的患者生存獲益最佳。這幾乎是指南要求的檢出淋巴結數的2倍。這項研究數據還清楚地表明更廣泛的淋巴結切除術與延長的存活時間存在明顯相關性，而淋巴結切除術不足則會導致分期遷移和較差的預后。盡管許多研究表明，相同的TNM分期內淋巴結的數量越多，評估預后越準確，患者預后也越好。但最近有學者提出了不同的觀點。Macalindong SS等的研究發現檢出淋巴結數增加對早期胃癌患者的預后沒有明顯好處，并且他們還發現當檢出淋巴結數>45枚時患者的生存期反而縮短。這可能是由于檢出淋巴結數更多的患者N分期更高，轉移的可能性越大，預后相應也越差。Mzcalindong SS等分析了檢出淋巴結數和陽性淋巴結數后也證實了在他們的研究中檢出淋巴結數與N分期呈正相關。

三、檢出淋巴結數與不同分期胃癌預后的關系

對于不同分期的患者，需要檢出的淋巴結數也不盡相同，許多研究指出晚期胃癌需要的檢出淋巴結數應該大于16枚，且比早期胃癌所需的數量少。Zheng G等發現，對于N3期患者，當檢出淋巴結數大于22枚時，5年生存率從21.6%上升至29 7%。生存率提高的主要原因可能是足夠數量的淋巴結清掃提高了淋巴結分期的可靠性和預后評估的準確性，減少了淋巴結分期偏移的影響。盡管大多數都認為對于較晚期的胃癌應該檢出更多的淋巴結，然而一項基于來自七個美國學術機構的研究觀察到，在晚期患者（Ⅲ-B和Ⅲ-C或N？3）中，無論檢出淋巴結數如何，患者的預后表現出同樣的不佳。這一結論與大多數研究的結論相反。但這有可能是因為患者的檢出淋巴結數仍然不夠，晚期胃癌發生淋巴結轉移或微轉移的可能性相對較高。在Gholami等的研究中晚期胃癌的死亡率與亞洲機構描述的低得多的死亡率形成鮮明對比。若檢出淋巴結數不夠容易殘留已發生轉移或微轉移的淋巴結，使患者復發率及轉移率增加，預后相應也較差。

而對于早期胃癌及NO期胃癌，檢出淋巴結數少于16枚是否足夠仍存在爭議。He H等發現，T3-4N0期患者檢出淋巴結數大于18枚的患者預后明顯優于檢出淋巴結小于18枚的患者。但T1-2期的患者則沒有發現明顯的生存率區別，該結果可能是由于不同侵襲深度的腫瘤淋巴結受累率不同。以往的研究報道T1期淋巴結轉移率不超過10%。當腫瘤侵入胃的較深層時，淋巴結受累的風險大大增加。但T3-4期患者確實需要檢出更多淋巴結以保障患者的預后，即使淋巴結還沒有轉移。因為即使是病理檢查為陰性的淋巴結也有可能發生淋巴結微轉移，從而實際上已經具有轉移潛能。但究竟應該檢出多少尚無定論。最近，關于早期和晚期胃癌淋巴結微轉移的觀察性研究的分析顯示淋巴結微轉移與胃癌患者的不良手術結果之間存在正相關，并且會導致分期遷移。而檢出淋巴結數的增加能有效避免微轉移的效應。Ji X等的研究也發現對于T4期患者，檢出淋巴結個數需要大于22枚方能達到較高的5年生存率，而在T1-3N0期患者中未發現顯著差異。這同樣可能是由于沒有足夠數量的淋巴結微轉移，未能影響患者的生存結果。我們可以看出對于NO期患者，即便侵襲深度較深的患者，需要檢出的淋巴結數也可以比N2-3期稍少，然而具體檢出多少枚對預后最好需要進一步研究。

對T1N0期的患者檢出淋巴結數對胃癌預后的影響同樣存在不同的觀點及結論。Son等評估了TINO期患者術中檢查淋巴結數的預后價值，他們得出結論，檢出淋巴結數≤15的TINO期患者的預后比檢出>15個淋巴結的患者更差。這說明即使是早期胃癌仍需要足夠的檢出淋巴結數以保障患者的預后。但Chu等卻發現淋巴結切除術超過15個淋巴結移除節點不利于T1-2N0期患者的生存。這與Son等的結論截然相反。因此，對于不同分期的患者，需要檢出的淋巴結數的最佳值仍需要進一步研究探討。

四、檢出淋巴結數通過影響陰性淋巴結數影響胃癌預后

在過去的幾十年中，國際興趣主要集中在陽性淋巴結上。近年來，陰性淋巴結數與生存的潛在關系已成為人們關注的話題。許多研究者觀察到檢出淋巴結數與陰性淋巴結數之間存在顯著相關性。而陰性淋巴結數目是胃癌患者的獨立預后預測指標，并且與胃癌患者的生存率顯著相關，因為陰性淋巴結中往往存在淋巴結微轉移，這種微轉移無法通過常規病理檢查確定。而通過增加檢出陰性淋巴結數可以有效減少淋巴結微轉移的機會，最大程度減少潛在的轉移。因此陰性淋巴結清掃是徹底清掃的基本保證。而檢出的淋巴結必須包含陰性淋巴結，陰性淋巴結數應被視為檢出淋巴結數的重要保證。

然而究竟需要清掃多少枚陰性淋巴結數目對患者預后更好也存在爭議。Shi RL等分析了6，177名患者陰性淋巴結數對每個N期生存的影響發現，對于N1期的患者，如果檢出陰性淋巴結≥9枚，5年生存率增加30.2%，在N2-3期癌癥患者中，如果檢出陰性淋巴結≥9枚，5年生存率增加25.8%。Martinez-Ramos D等研究了陰性淋巴結數對分期偏移的影響后發現，隨著陰性淋巴結數的增加，分期偏移的風險逐漸減少，對于NO期患者，陰性淋巴結數小于10枚意味著有較高的風險出現分期偏移。因此，為了降低分期偏移的風險，至少需要檢出10枚陰性淋巴結。

五、檢出淋巴結數通過影響淋巴結清掃范圍影響胃癌預后

檢出淋巴結數還通過影響淋巴結清掃范圍影響胃癌預后。目前檢出淋巴結數已被用作評估淋巴結清掃程度的指標。淋巴結檢出數越多說明淋巴結清掃范圍越大。Liu等的病例中D2切除術平均每例檢出淋巴結27枚，而D3切除術平均可以檢出43枚淋巴結。而淋巴結清掃的最佳范圍幾十年來一直在爭論中。目前D2淋巴結清掃術是應用最廣泛的術式。完美的淋巴結切除術可以為病理檢查提供足夠的淋巴結數量，是準確評估疾病狀態的不可替代的因素，并且是患者預后良好的保障。但不充分的淋巴結切除術往往殘留潛在的轉移性淋巴結。Wu等進一步研究淋巴結清掃的范圍時進一步驗證了這一觀點，與D1清掃相比，D3清掃提高了5年生存率目。

檢出淋巴結個數是影響許多惡性腫瘤疾病預后最重要的因素，胃癌也不例外。目前TNM分期是胃癌最主要的分期方法，但為了改善患者預后及減少淋巴結分期時的分期偏移，檢出淋巴結數應該比指南規定數目適當增加，然而最佳的檢出淋巴結個數為多少尚沒有定論。且最佳檢出淋巴結數應根據腫瘤分期而有所不同，對于不同N分期，為達到較高的5年生存率所需要檢出的淋巴結數并不相同，當N分期較高時，需要檢出的淋巴結數目應相應增加，以便對胃癌更準確的分期，并且減少淋巴結微轉移的可能性。當N分期較低時檢出淋巴結數可以適當減少，但仍應該大于16枚。但對早期胃癌，更多的檢出淋巴結個數是否帶來更好的預后仍存在爭議，但檢出淋巴結數是影響早期胃癌預后的獨立因素已達成共識。另外，即使是同—分期的患者，檢出淋巴結數的不同對患者的預后也會產生不同的影響。大多數學者認為檢出淋巴結數增加可以有效的減少患者術后的復發率及轉移機會，延長患者的生存期，并且可以減少分期偏移，更好的評估患者的預后，對于T3-4期和未進行新輔助化療的患者更是如此，故而在臨床上應該盡量增加檢出的淋巴結數，嚴格按照D2淋巴結清掃術范圍進行清掃是—個最重要且最行之有效的辦法，清掃范圍更大的D3淋巴結清掃術似乎對一部分患者預后更加有幫助，但是這是否適用于每一個分期的患者仍值得研究。另一個可以有效增加檢出淋巴結數目的方法是增加標本在病理評估過程中發現的淋巴結數量。另外，最佳淋巴結檢出數目的不相同還有可能與術者的手術技巧或者患者的一艘情況等等其他因素有關。還有本文中包含的所有這些研究都是回顧性的，因此，接受廣泛淋巴結清掃和有限淋巴結清掃的患者之間可能存在固有差異，最佳淋巴結檢出數目的不相同也有可能與這些差異有關。因此，如何減少這些差異帶來的影響，從而得到一個客觀的最佳檢出淋巴結數也值得我們深入的思考研究。

總之，現代醫學發展對胃癌預后的要求越來越高，對淋巴結的研究也應該更加深入。目前關于胃癌淋巴結轉移的許多問題仍需要解決。因此，我們有必要改進我們的淋巴結評估胃癌預后方法，利用檢出淋巴結個數對胃癌的預后進行評估是目前最可行的方式。然而，究竟檢出多少枚淋巴結對患者的預后更好，各學者各有見解，尚存在爭議。且不同分期的胃癌，周圍侵犯及淋巴結轉移的情況不同，需要檢出的淋巴結亦不盡相同，針對不同分期，不同情況的胃癌患者，檢出多少枚淋巴結最有益仍存在爭議，還需要進行更進一步的細致研究，制定統一、最佳的檢出淋巴結數目方案，指導臨床制定最佳淋巴結清掃方案。