抗精神病藥和抗抑郁藥體外抑菌作用的初步研究

林舉達(dá)（通訊作者） 吳鵬 熊素素 謝丹萍 梁道蘭

（1 廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院精神心理科 廣東 湛江 524000）

（2 廣東省湛江市原佳彩印包裝材料有限公司微生物檢驗(yàn)室 廣東 湛江 524000）

精神分裂癥和抑郁癥是臨床上常見(jiàn)的精神類(lèi)疾病，兩種疾病的發(fā)病原因均比較復(fù)雜，主要包含遺傳學(xué)因素、社會(huì)心理學(xué)因素和神經(jīng)生化因素等，其中神經(jīng)生物因素主要是指多種神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生異常，如5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素、谷氨酸等[1，2]。目前，藥物治療是治療精神分裂癥和抑郁癥的主要手段，其中第二代非典型的抗精神病藥物是治療精神分裂癥的首選[3]，而新型抗抑郁藥物是目前治療抑郁癥的首選[4]，大多數(shù)藥物具有抑制或阻斷神經(jīng)遞質(zhì)及其受體的作用。但是，在臨床上觀察到藥物治療精神分裂癥和抑郁癥的療效不一。本文作者在臨床上運(yùn)用抗生素治療感染，使得精神分裂癥同時(shí)也得到顯著緩解[5，6]，從而提出了一條可能普遍存在的致病模式，即體表皮膚粘膜局部局限性慢性隱性細(xì)菌感染致遠(yuǎn)隔組織器官毒素性損害伴炎癥免疫性反應(yīng)，從而引發(fā)一系列精神疾病，如精神分裂癥、抑郁癥、躁狂癥、焦慮性障礙、精神發(fā)育遲滯、小兒孤獨(dú)癥、腦炎和老年性癡呆等[7，8]。因此，啟發(fā)了筆者對(duì)抗精神病藥及抗抑郁藥的思考，筆者推測(cè)部分抗精神病藥及抗抑郁藥可能具有調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的作用又有類(lèi)似于抗生素的抑菌及殺菌作用。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)微生物抑制實(shí)驗(yàn)檢測(cè)抗精神病藥和抗抑郁藥的抑菌作用去驗(yàn)證作者的推測(cè)，現(xiàn)將實(shí)驗(yàn)結(jié)果報(bào)告如下。

1.材料與方法

1.1 材料

1.1.1 藥物

富馬酸喹硫平片（思瑞康）(AstraZeneca UK Limited，0.2g/粒)；氯氮平片（徐州恩華醫(yī)藥集團(tuán)有限公司，25mg/粒）；奧氮平片（再普樂(lè)）（Lilly del Caribe，Inc.5mg/粒)；利培酮片（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，1mg/粒）；鹽酸氟西汀膠囊（百優(yōu)解）（Patheon France.20mg/粒）；鹽酸度洛西汀腸溶膠囊（LILLY DEL CARIBE，INC.60mg/粒）；頭孢呋辛酯片（GLAXO OPERATIONS UK LIMITED，0.25g/粒）；阿奇霉素分散片（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，0.25g/粒）。上述藥品按照2015年版《中國(guó)藥典》鑒定合格。

1.1.2 微生物

有多種混合微生物的消防水（經(jīng)廣東省湛江市原佳彩印包裝材料有限公司微生物檢驗(yàn)室檢測(cè)）。

1.1.3 試劑與儀器

胰酪大豆胨瓊脂培養(yǎng)基(北京三藥科技開(kāi)發(fā)公司)；立式高壓滅菌鍋（上海博迅實(shí)業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備廠）；生化培養(yǎng)箱（上海新苗醫(yī)療器械制造有限公司）；培養(yǎng)皿；烘箱。

1.2 方法

1.2.1 藥液的制備

無(wú)菌取富馬酸喹硫平片、氯氮平片、奧氮平片、利培酮片、鹽酸氟西汀膠囊、鹽酸度洛西汀腸溶膠囊、頭孢呋辛酯片、阿奇霉素分散片各1粒分別置于無(wú)菌培養(yǎng)皿中，用取液器吸取1ml無(wú)菌生理鹽水加入培養(yǎng)皿中，放置20min至藥物完全溶解，用玻璃棒攪勻。

1.2.2 培養(yǎng)基制備

取胰酪大豆胨瓊脂培養(yǎng)基40g放入無(wú)菌盛物器，加入1L純凈水，微溫溶解，搖勻，再放入121℃高壓滅菌15min。

1.2.3 微生物抑制實(shí)驗(yàn)

觀察組：平皿1分別加入1ml消防水和喹硫平藥液；平皿2分別加入1ml消防水和氯氮平藥液；平皿3分別加入1ml消防水和奧氮平藥液；平皿4分別加入1ml消防水和利培酮藥液；平皿5分別加入1ml消防水和氟西汀藥液；平皿6分別加入1ml消防水和度洛西汀藥液。對(duì)照組：平皿7分別加入1ml消防水和頭孢呋辛酯藥液；平皿8分別加入1ml消防水和阿奇霉素藥液。空白對(duì)照組：平皿9加入1ml消防水。然后在各平皿中加入25ml培養(yǎng)基，搖勻，最后將接種好的平皿分置于溫度為35℃生化培養(yǎng)箱中，分別在1天，2天，3天觀察并檢測(cè)菌落數(shù)。

2.結(jié)果

培養(yǎng)的第一天微生物檢測(cè)發(fā)現(xiàn)喹硫平、氟西汀、度洛西汀、頭孢呋辛酯、阿奇霉素的培養(yǎng)基的菌落數(shù)為Ocfu，氯氮平為59cfu，奧氮平為57cfu，利培酮為49cfu，消防水為115cfu；培養(yǎng)的第二天微生物檢測(cè)發(fā)現(xiàn)喹硫平、氟西汀、度洛西汀、頭孢呋辛酯、阿奇霉素的培養(yǎng)基的菌落數(shù)為Ocfu，氯氮平為113cfu，奧氮平為139cfu，利培酮為71cfu，消防水為282cfu；培養(yǎng)的第三天微生物檢測(cè)發(fā)現(xiàn)喹硫平、氟西汀、度洛西汀、頭孢呋辛酯、阿奇霉素的培養(yǎng)基的菌落數(shù)為Ocfu，氯氮平為133cfu，奧氮平為155cfu，利培酮為80cfu，消防水為307cfu。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：喹硫平、氟西汀、度洛西汀具有頭孢呋辛酯及阿奇霉素同樣的抑菌作用。（結(jié)果見(jiàn)表1及圖1～2）

表1 藥物微生物抑制實(shí)驗(yàn)表 （cfu）

圖1 觀察組實(shí)驗(yàn)結(jié)果

圖2 對(duì)照組實(shí)驗(yàn)結(jié)果

3.討論

精神分裂癥和抑郁癥等常見(jiàn)精神疾病是具有全身性病理生理過(guò)程的全身性疾病，大多數(shù)由腦外慢性隱性細(xì)菌感染作為始發(fā)病因，其核心性病理生理是復(fù)合性毒血癥，并由毒素介導(dǎo)引起中毒性微結(jié)構(gòu)性損害的病理性腦病，因此消除腦外慢性隱性細(xì)菌感染是對(duì)常見(jiàn)精神病的病因治療[7-9]。目前抗精神病藥和抗抑郁藥仍然是治療精神分裂癥和抑郁癥的主要有效方法，但是對(duì)于藥物作用機(jī)制的研究主要集中于調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)的作用上，忽略了藥物可能同時(shí)存在的抑菌及殺菌作用。此次研究結(jié)果表明，抗精神病藥具有類(lèi)似于頭孢呋辛酯及阿奇霉素的廣譜抗菌作用，其中喹硫平對(duì)微生物有明顯的抑菌作用，而氯氮平、奧氮平、利培酮抑菌作用不明顯。臨床藥物對(duì)照研究[10-12]也發(fā)現(xiàn)喹硫平和其他第二代抗精神病藥如氯氮平、奧氮平、利培酮治療精神分裂癥均具有顯著效果，但喹硫平對(duì)改善患者認(rèn)知功能效果更佳，據(jù)此推測(cè)，存在這種療效差異的原因可能是喹硫平既能拮抗腦內(nèi)多巴胺D2受體與5-羥色胺（5-HT2A）受體，又能抑制和殺滅腦外慢性隱性細(xì)菌的雙重作用，因此，對(duì)于改善精神分裂癥患者遠(yuǎn)期預(yù)后及認(rèn)知功能有更明顯的優(yōu)勢(shì)。此外，臨床上對(duì)于抑郁癥的治療多是采用西汀類(lèi)藥物，如氟西汀、度洛西汀、帕羅西汀等，其中氟西汀和度洛西汀治療抑郁癥效果顯著且副作用小，因此應(yīng)用最為廣泛[13]，本次研究也選用了上述兩種藥物做體外細(xì)菌抑制實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)上述兩種藥物也有明顯的抑菌作用。此次研究只是對(duì)抗精神病藥和抗抑郁藥體外抑菌作用的初步探索，證實(shí)了喹硫平、氟西汀和度洛西汀具有體外抑菌作用，但藥物的具體抑菌機(jī)制尚不明確，在未來(lái)的研究中，需要開(kāi)展更多的體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)去進(jìn)一步證實(shí)。