通下逐瘀法治療直腸癌臨床研究

李 黎，樸炳奎，周雍明

中國中醫科學院廣安門醫院(北京100053 )

手術、化療、放療是西醫直腸癌治療的主要手段，但是隨著科技的發展，各種新的療法層出不窮[1]。然而，在過去幾千年時間里，中醫被用來治療結直腸癌，并取得了一定的成功。中醫藥作為治療直腸癌的新型或附加治療方法，臨床醫生和基礎科研工作者都在深入探討直腸癌的中醫藥治療機制。中醫藥已成功應用于減少術后腸梗阻，減少直腸術后尿潴留，并在化療和放化療并發癥治療方面也有一定的療效，單獨或聯合化療治療晚期直腸癌也同樣取得了良好的效果[2]。現代藥理研究表明，部分中藥復方具有降低腫瘤細胞增殖、誘導細胞凋亡的作用。直腸癌中醫與“臟毒”、“鎖肛痔”等疾病癥狀相似，但是可以將其歸為“癌病”的范疇[3]。中醫認為癌病的發生是內外因共同作用的結果，“痰、熱、瘀、毒”，重要病理因素，機體正氣虧虛是癌病進展和轉移的決定因素[4]。在臨床中發現多數的直腸癌患者表現為瘀毒互結型，本文主要觀察通下逐瘀方藥治療瘀毒互結型直腸癌的臨床療效。

資料與方法

1 一般資料 選取我院2017年6月至2018年6月期間住院診斷為直腸癌的患者，按照疾病的分期進行編號，采用隨機數字發生器隨機選取60名患者，將其分為單純西藥治療的對照組和中西醫結合治療的治療組。其中治療組30例，男性18例，女性12例；年齡在61～83歲之間，平均年齡(72.80±5.81)歲；高分化13例，中分化9例，低分化8例；發現遠處轉移灶4例。對照組30例，男性19例，女性11例；年齡在60～88歲之間，平均年齡(73.76±5.64)歲；高分化15例，中分化7例，低分化8例；發現遠處轉移灶5例，經統計學檢驗發現兩組患者基線資料差異無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。

納入標準：①臨床體征以及影像學檢查結果符合直腸癌診斷，并經病理學診斷確診的患者；②依據2009 年版直腸癌分期方法，TNM 分期屬于III～IV期；③KPS評分均>60 分，且沒有合并有嚴重的心、肝、腎及血液系統疾病；④依從性好；⑤中醫辨證參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[5]，腸癌的中醫辨證屬于瘀毒互結證;⑥詳細向納入患者及家屬解釋本項研究，患者及家屬表示知情并簽署知情同意書;⑦本研究已獲得本院倫理委員會的批準。

排除標準：①KPS評分<60分或者呈現全身衰竭的患者；②嚴重的心、肝、腎功能不全；③嚴重的血液系統疾病及精神疾病；④綜合評估后患者的生存時間<3個月；⑤對相關治療藥物的過敏。

2 治療方法

2.1 治療組：西醫治療采用XELOX[6]治療方案：第1天使用奧沙利鉑(國藥準字H20093892) 80 mg/m2，靜脈滴注；第1～14 天口服卡培他濱片(國藥準字H20133365),每日2.5 g/m2，連用2周，休息1周。以 21 d為 1 個治療周期。由于化療藥物毒副作用明顯，故根據每位患者的體表面積準確計算藥物使用劑量，如果計算劑量有小數舍去小數取整數。中醫治療以通下逐瘀為法，選方四君子湯合大承氣湯加減，具體用藥如下：黨參 、敗醬草、炒白術、白花蛇舌草各30 g，陳皮、姜半夏、炒枳實、牡丹皮各15 g，厚樸、酒大黃、芒硝(沖服)、當歸、黃柏各10 g，炙甘草9，黃連6 g，1d1劑，水煎400 ml，早晚分服。

2.2 對照組：采用單純西醫治療方案，方案同治療組。

3 觀察指標 觀察的主要指標是兩組患者治療的總有效率，次要指標是治療過程中的消化道癥狀(惡心、嘔吐)、骨髓抑制及肝腎功能損害等不良反應的發生率。

4 療效標準 顯效：患者化療后癥狀基本消失，化療過程中無明顯不良反應，且未出現新病灶；有效：患者癥狀減輕大于50%，化療過程中不良反應不劇烈，且未出現新病灶；無效：化療后癥狀緩解小于50%，化療過程中不良反應劇烈，病灶不穩定。

結 果

1 兩組治療的效果比較 見表1。治療前兩組各30例患者，治療后兩組各30例患者，無脫落病例。治療后兩組患者的總有效率均為90%，總有效率相比差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 兩組患者治療效果比較[例(%)]

2 兩組不良反應發生率的比較 治療過程中兩組不良反應比較發現，嘔吐的發生率存在統計學差異(P<0.05)，骨髓抑制的發生率之間差異無統計學意義(P>0.05)，肝腎功能損害兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。

表2 兩組患者不良反應發生率的比較[例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

討 論

直腸癌是常見的消化系統腫瘤，晚期直腸癌患者的治療預后仍較差，5年生存率較低[7]。本文主要觀察通下逐瘀方藥在直腸癌中的應用，觀察其藥物的有效性及不良反應的發生率。首先根據中醫理論，直腸癌是由體內毒素長期積累而成的一類疾病，主要與久坐、長期便秘以及其他的不良飲食生活習慣密切相關[8]。通過閱讀文獻發現氣虛被認為是直腸癌的主要誘因，由于脾腎虛弱，毒素進入腸內積聚，將進一步加劇患者病情[9]。氣在人體中還具有保暖、防御和體內平衡的功能，在氣的運動正常時才能達到健康。氣、陰或陽的不平衡都會導致疾病，中醫治療通常都是為了調暢氣機以促進、維持和恢復氣血協調平衡。因此，一些以中草藥作為主要輔助治療方法的相關研究已經取得進展，主要使用的藥物有活血化瘀、清熱解毒、健脾潤腎、補氣類中藥，治療方法包括中藥熱敷、針灸、艾灸、按摩、足浴、灌腸等，研究表明中醫藥治療對于直腸癌及其治療過程中的不良反應有一定的臨床療效[10]。許多結直腸癌患者術后需要輔助化療，雖然近年來腫瘤學領域取得了較大的進展，毒性和副作用已經顯著減少，但這仍然是一個問題[11]。胃腸道不適和骨髓抑制是治療的主要并發癥[12]。嚴重并發癥的患者可能難以完成治療周期，導致不良結果。目前已經有較多的研究希望能夠緩解這一不良反應，大多數都采用中藥補脾益氣、改善免疫功能、調節氣血通絡等方法提高患者對化療的耐受性，臨床研究也表明這一方法對治療化療并發癥是有效的[13]。隨著靶向化療藥物的發展，不良反應的發生情況正在改善。然而，這些藥物的成本限制了許多患者的使用，標準姑息性化療和放射治療的副作用也是一個問題。有文獻報道化療聯合中藥取得了良好的效果，這種結合有效地減輕了患者的癥狀，提高了患者的生活質量[14]。本文采用通下逐瘀法以脾胃為中心，脾胃為氣血生化之源，故在治療方劑中融入四君子湯以資氣血生化之源，而且晚期直腸癌患者以虛證為主，四君子湯亦可健脾益氣有助于減少消化道副作用的發生，提高直腸癌患者的生活質量[15]。與其他研究一樣，本研究同樣表明中醫藥治療直腸癌有一定的療效，但仍需進一步研究。

直腸癌的西醫治療方案主要為FOLFOX方案(氟尿嘧啶+奧沙利鉑)、XELOX方案(卡培他濱+奧沙利鉑)，本研究選用XELOX方案化療主要是因為在臨床中發現使用此方案的臨床不良反應發生率較低，與FOLFOX方案比較不良反應較輕[16]。治療時采用卡培他濱(2.5 g/m2)和奧沙利鉑(80 mg/m2)靜脈滴注，其中卡培他濱屬于抗代謝氟嘧啶脫氧核苷氨基甲酸酯類藥物，能夠抑制細胞分裂和干擾RNA和蛋白質合成，常見的不良反應以消化道反應為主，如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、食欲下降[17]。奧沙利鉑為具有細胞毒作用的其它抗癌藥物，目前的研究認為該藥主要作用于DNA，形成鏈內和鏈間交聯而抑制DNA的合成，產生細胞毒作用及抗腫瘤活性。該藥物的主要不良反應為胃腸道(腹瀉、惡心、嘔吐以及黏膜炎)，血液系統以及神經系統反應。常用的靶向治療藥物有貝伐單抗和西妥昔單抗，兩者不良反應也主要是消化道反應。由于存在這些不良反應，只能采用藥物對癥治療，但是在臨床中發現中醫藥能夠有效的治療和預防放化療的不良反應。

本文主要采用通下逐瘀中藥輔助治療直腸癌，方劑主要組成為四君子湯和大承氣湯。其中四君子湯源自《太平惠民和劑局方》：“治榮衛氣虛，藏腑怯弱，心腹脹滿，全不思食，腸鳴泄瀉，嘔噦吐逆，大宜服之。現代主要將其用于治療消化系統疾病的治療效果明顯，如胃炎、胃潰瘍等病以及惡心、嘔吐等癥狀。直腸癌的主要表現是排便習慣改變、血便、膿血便、里急后重、便秘、腹瀉等，而大承氣湯出自《傷寒雜病論》：“腹滿不減，減不足言，當下之，宜大承氣湯。” 現代主要將其用于恢復大腸瀉下的生理功能，促進排便。本研究將兩方聯合使用，研究結果表明雖然兩組的總有效率無明顯差異，但是不良反應的發生率，尤其是嘔吐等化療過程中上消化道的不良反應明顯降低[18]。本方的主要組成藥物有炒枳實、厚樸、黨參、酒大黃、牡丹皮、芒硝、敗醬草、當歸、黃連、黃柏、陳皮、姜半夏、炒白術、白花蛇舌草、炙甘草。枳實、厚樸、大黃、芒硝組成大承氣湯以通腑，使胃氣得降而不上逆，有助于上消化道不良反應發生率降低，故惡心、嘔吐等不良反應明顯減輕；陳皮、半夏、黨參、茯苓、白術、甘草取自六君子湯，健脾和胃調理中焦，中焦調和則升降功能正常，也有助于減輕上消化道的癥狀；大黃、牡丹皮、芒硝、當歸取自大黃牡丹湯以養血活血、泄熱逐瘀，有助于直腸癌手術后的恢復，也有助于直腸癌局部癥狀的改善；黃連、黃柏、敗醬草以清熱解毒；白花蛇舌草具有抗腫瘤的作用。上方合用共奏理氣通腑、健脾和胃以止嘔，六君子湯培補后天之本加當歸養血活血以緩解骨髓抑制。不但有利于改善癥狀，也有助于提高生活質量。然而，這些中藥的成分較為復雜，潛在藥理作用尚不清楚，處方也各不相同，所以在化療期間囑患者暫時停用中藥以避免中藥和化療藥物之間發生毒副反應。在中醫藥廣泛應用之前，還需要對其進行更多的療效研究，重要的是，副作用和并發癥不能漏報。中醫可以減少副作用和提高標準治療和手術療效方面的療效[9]。目前已有證據表明其作用方式包括:誘導癌細胞凋亡、促進癌細胞免疫應答、調控或抑制癌基因表達[6-7,12]。隨著研究的深入，一些中藥可能成為用于結直腸癌治療的新型藥物。