基于數據挖掘技術中醫藥治療特發性癲癇的用藥規律及理論分析?

王 坤，，馬 林，李衛東，賴新生，唐純志△

(1.廣東藥科大學 健康學院,廣州 510310； 2. 中山市陳星海醫院,廣東 中山 528415； 3. 廣州中醫藥大學 針灸康復臨床醫學院, 廣州 510405； 4. 廣東省光與健康工程技術研究中心,廣州 510310)

腦部神經元高度同步化異常放電所導致的發作性、短暫性、通常也是刻板性的臨床現象稱為癲癇發作，反復癲癇發作的慢性腦部疾病稱為癲癇，而病因尚未明確的，稱為特發性癲癇。癲癇發作給患者造成巨大的心理障礙和生理痛苦，嚴重影響患者的學習、工作和生活。目前西醫主要以抗癲癇藥物(antiepileptic drugs-AEDs)治療為主，雖然大部分的癲癇發作可以得到有效控制，但AEDs仍然存在很大弊端。目前尚無證據表明，AEDs對癲癇發作的潛在病因有治療作用，只是單純的控制癲癇發作，因此服藥周期長、停藥后易復發，且大約20%的患者盡管聯合用藥也難以控制癲癇發作，成為藥物難治性癲癇，另外AEDs副作用很大，特別是對于聯合用藥的患者[1]。近年來，大量文獻報道中藥治療癲癇療效確切[2]，已被業界所共識。為了進一步把握中藥治療特發性癲癇的用藥規律及核心藥組，筆者采用數據挖掘技術，對中藥治療特發性癲癇的文獻進行整理，以期為臨床治療提供借鑒和參考。

1 文獻檢索

計算機檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、維普期刊全文數據庫(VIP)、萬方數據知識服務平臺(WF)從建庫至2017年8月的相關文獻，采用主題詞檢索與自由詞檢索相結合的方式，檢索詞為(中藥or中醫藥)and癲癇，模糊匹配。

2 資料與方法

2.1 納入標準

所有在上述數據庫公開發表的關于中藥治療特發性癲癇的臨床研究、專家經驗和個案報告的文獻，中藥包括中藥湯劑與中成藥，且僅限于內服；必須證實中藥治療有效且有明確中藥處方的文獻。

2.2 排除標準

不符合上述納入標準任何一項的文獻；特殊類型癲癇的文獻，如腹痛癲癇、頭痛癲癇等；繼發于腦外傷、腦腫瘤、腦血管意外等繼發性癲癇的文獻；針藥結合或中西醫結合治療癲癇的文獻；動物實驗類、綜述類、重復發表的文獻；相同中藥處方的文獻只取1篇。

2.3 數據提取與處理

按照以上標準共納入文獻303篇，其中專家經驗、個案報道24篇，不設對照組的臨床觀察文獻183篇，設對照組的臨床觀察文獻96篇。72篇文獻采用辨證分型，一篇多方，共提取177條處方，另外231篇文獻提取處方231條，共得處方408條。

2.4 統計學方法

統一藥物名，不區分產地、炮制及別名。如川貝、浙貝統稱為貝母等。藥物的歸經、功能分類等均參照中國中醫藥出版社出版的國家十二五規劃教材《中藥學》(高學敏主編)，分別采用Access2010軟件、clementine 18.0軟件、Stata軟件對藥物進行描述性分析、關聯規則分析和聚類分析。

3 結果

3.1 描述性分析結果

3.1.1 藥物頻次分析 表1顯示，408條處方共用中藥244味，總頻次5011次、頻數21次以上的中藥共60位，其累計頻次為4232，占總頻次的84.45%，頻數為1次的中藥共計68味，占所有藥物的27.87%，可見藥物應用相對集中。植物類藥用187味，總頻數3640次，分別占比76.64%、72.64%；動物類藥用24味；總頻數746次，分別占比9.84%、14.89%，礦石類用藥26味，總頻數572次，分別占比10.66%、11.41%。

表1 頻次前20中藥表

3.1.2 藥物功能歸類分析 表2顯示，244味中藥按功用可分為17類，其中補益類藥物以益氣和滋補肝腎為主，清熱類藥物以清心肝之熱為主。

表2 藥物歸類分析表

3.1.3 藥物歸經分析 表3顯示，244味中藥可歸11條經脈(同一藥物可歸不同經脈，故藥物歸經可重復計算，如石菖蒲既歸肝經又歸胃經)。因理氣健脾祛濕化痰的藥物多同時歸屬肺脾胃經，故此三經藥物多有重復。

表3 藥物歸經分析表

3.2 關聯規則分析結果

表4顯示，采用clementine 18.0軟件對中藥進行關聯規則分析，選取置信度≥85%、支持度≥15%的關聯群列表。置信度表示前項出現條件下后項出現的概率，支持度表示前后項同時出現的概率，即前后項同時出現的處方占所有處方的比例。

表4 關聯規則分析表

3.3 聚類分析結果

圖1表5顯示，采用Stata軟件對頻次前60位的中藥(前60味中藥累計頻次占總頻次的84.45%)進行聚類分析得樹狀圖。分析樹狀圖可知，藥物被分為兩大類，第一大類為僵蠶-全蝎-天麻-天南星-石菖蒲(19號)，第二大類又被分為18小類(1-18號)，共得19個聚類群。

4 討論

癲癇是臨床常見病，歸屬中醫“癇病”范疇，中醫認為該病病位在腦，與心肝脾腎關系密切，其病機為風、火、氣、痰、瘀上逆，閉阻清竅，壅塞經絡，氣機逆亂，元神失控而發病，風火氣痰瘀為標，脾腎虧虛為本，性屬本虛標實[3]。

表5 聚類群表

本次研究結果顯示，中藥歸經前5位的依次為肝經、心經、脾肺經(化痰藥物常同歸脾肺經)、胃經，腎經。以息風止痙類、祛痰類、補益類、安神類、開竅類為主，祛濕類、活血類、理氣類、清熱類、平肝類、通絡類、祛風解表類為輔。中醫認為 “諸暴強直, 皆屬于風”，臨床上將頸項強直、角弓反張、兩目竄視等癥狀歸屬風的病變，故癲癇發作首先責之于風，而風的產生應首先責之于肝，如《素問·至真要大論篇》曰：“諸風掉眩，皆屬于肝”，故治療癲癇應首先從肝論治[4]，藥物以息風止痙類為主，輔以理氣、清肝熱、平肝陽類。心為君主之官，精神之所舍，心主神明功能失常則發作癲癇，故治療癲癇病應治心調神[5]，藥用開竅類、安神類、清心熱類，且現代藥理研究表明安神藥大多具有鎮靜作用[6]，這與西醫應用鎮靜藥物治療癲癇相一致。脾胃為后天之本，氣血生化之源，與癲癇發病緊密相關，特別是近幾年腦-腸軸學說的興起為從脾胃論治癲癇病提供了新思路[7]，肝脾在病理上相互影響，脾氣虛弱則土薄而木搖，升降失司則聚飲生痰，痰邪亦為癲癇發病的重要因素。如《丹溪心法·癇》指出，本病之發生“無非痰涎壅塞，迷蒙孔竅”，故治療癲癇應注重調理脾胃[8]，藥用益氣類、化痰類、祛濕類。肝腎同源，水不涵木亦可風動，故中藥治療癲癇也常配伍應用滋補肝腎類。除此以外，常輔助應用活血藥、通絡藥、祛風解表藥以通壅塞之經絡、順逆亂之氣機。且現代藥理研究表明川芎、紅花、丹參、牡丹皮等活血類藥物可以改善腦部微循環，加強中樞鎮靜與抗驚厥作用[9]。

圖1 聚類分析樹狀圖

頻次居前5位的中藥有石菖蒲、天南星、半夏、天麻、全蝎，可被視為開竅類、祛痰類、息風類藥物的代表。動物實驗研究表明，以上藥物均能顯著降低神經元興奮性，從而起到抗癲癇作用[10-12]。此外，中藥治療癲癇應重視蟲類藥物及礦石類藥物的應用。蟲類藥物在行走攻竄、通經達絡、入絡搜風等方面非草木類藥物所能替代，礦石類藥物因其重鎮之性，在鎮驚安神、平肝潛陽等方面藥效尤宏。

藥物配伍方面，通過關聯規則分析可以得到20個關聯群。這些關聯群均有開竅藥、祛痰藥、息風止痙藥組成，可視為治療癲癇病的核心藥物，由藥推論，風痰上擾，心竅受蒙為本病的基本病機，即癲癇病以實性病機為主，且風、痰為主要病理因素，這與司富春等對癲癇病中醫證候分布規律研究所得出的結論相一致[13]。以息風滌痰開竅藥物組成的定癇丸可為本病的基本方。

聚類分析結果顯示，藥物被分為兩大類，第一大類為僵蠶-全蝎-天麻-天南星-石菖蒲，可以作為治療癲癇的主藥(根據聚類分析的特點，通常此大類居于主要位置)，第二大類又被分為18小類，可作為辨證配藥加減運用。如祛痰可加用半夏-茯苓-陳皮-甘草、枳實-竹茹、竹瀝-禹白附-白礬、天竺黃-貝母，安神可加用琥珀-牡蠣-龍骨-朱砂-茯神、酸棗仁-遠志、黃連-郁金-丹參，清熱平肝可加用梔子-龍膽草-生地-石決明、代赭石-礞石-磁石-大黃、柴胡-黃芩，息風止痙可加用鉤藤-珍珠母-蟬蛻、牛黃-珍珠-羚羊角、地龍-蜈蚣，活血可加用桂枝-川芎-當歸-白芍、桃仁-紅花，滋補肝腎可加用山茱萸-熟地-枸杞-山藥，健脾益氣可加用黨參-黃芪-白術、人參-麥冬等。主方加辨證配藥從而得到新處方，如癲癇病證屬痰熱內擾、心神不安者可處方僵蠶-全蝎-天麻-天南星-石菖蒲-琥珀-牡蠣-龍骨-朱砂-茯神-酸棗仁-遠志-黃連-郁金-丹參-天竺黃-貝母。臨床根據情況綜合加減運用。

通過以上分析可以得出，中醫藥通過“調其臟，通其絡”治癲癇，且存在臟腑經絡用藥法式：即息風藥、理氣藥、平肝藥、清肝熱藥以治肝，開竅藥、安神藥、清心熱藥以治心，益氣藥、祛痰藥、祛濕藥以治脾，滋補肝腎藥以治腎，輔以活血藥、通絡藥、祛風解表藥以通經絡。以實性病機為主，息風藥、祛痰藥、開竅藥為核心藥物。重用動物藥、礦石類藥，并辨證加減相關藥組，使臟氣得平、經絡得暢、風痰瘀熱得除、氣陰得補，從而治療癲癇。

綜上所述，運用數據挖掘技術匯總臨床各家經驗，不僅可以總結出中藥治療癲癇病的用藥規律和核心藥組，而對這些規律進行深層次的理論分析，又能深化對中醫藥治療癲癇病的認識，為中醫藥治療癲癇病提供堅實的理論依據。