基于關聯規則和熵聚類分析《金匱要略》中治療水液代謝障礙方劑組方用藥規律

戴永娜，王作順

(1. 天津中醫藥大學，天津 300193； 2. 天津市中醫藥研究院附屬醫院，天津 300120)

水液代謝的過程涉及五臟六腑一系列生理功能，如《素問·經脈別論》中記載：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調水道，下輸膀胱，水精四布，五經并行。[1]”機體的水液運化是生長壯老已過程中的重要環節，并始終充于人身而濡養滋潤，其所涉及的臟腑如胃、脾、肺、三焦、腎、膀胱等，一臟或一腑氣機停滯不暢，則水液運化隨之失司而生變，水停為邪，進展為新的疾患[2]。水液代謝障礙疾病主要因外感邪氣或內傷雜病損傷水液代謝途徑中的某一或多個環節，水液不循常路，或臟腑自病，或變生他病。

《金匱要略》中水液代謝障礙疾病主要涉及《痙濕暍病脈證治第二》中的濕病、《痰飲咳嗽病脈證并治第十二》中的痰飲病、《水氣病脈證并治第十四》中的水氣病。仲景開水液辨證之先河，分病列證，除了脈證細則，治則方面也分篇各有側重[3]。近代研究者對該類病證的證治源流及病因病機已有較為詳細的闡述，而對藥物規律研究較少。因中藥其可隨用量、配伍而顯現不同功效，且水液病三篇具有相似方劑和藥物組成，但其主治病證卻不同，故而從藥物應用規律方面探討仲景思想，對臨床使用具有參考價值。

1 研究對象

《金匱要略》中并未明確提出水液病概念，對于該病的論述分散在各個章節，主以濕病、痰飲病、水氣病三篇分別論述水液代謝障礙引起的疾病。以治則分類將三篇中的方劑分為發汗劑、利小便劑、攻逐水飲劑三類，其中發汗劑包括麻黃加術湯、麻黃杏仁薏苡甘草湯、桂枝附子湯、白術附子湯、甘草附子湯、大青龍湯、小青龍湯、越婢湯、越婢加術湯、甘草麻黃湯、麻黃附子湯、桂枝加黃芪湯、桂枝去芍藥加麻黃細辛附子湯13首方劑；利小便劑包括防己黃芪湯、苓桂術甘湯、木防己湯、澤瀉湯、小半夏湯、己椒藶黃湯、小半夏加茯苓湯、五苓散、《外臺》茯苓飲、桂苓五味甘草湯、防己茯苓湯11首方劑；攻逐水飲劑包括甘遂半夏湯、十棗湯、木防己去膏加茯苓芒硝湯、厚樸大黃湯4首。共計28首。

2 方法

2.1 處方的錄入與核對

將上述篩選的方劑錄入“中醫傳承輔助系統V2.5”軟件，由中國中醫科學院中藥研究所提供。單人完成錄入后進行專人再次審核，以確保數據源的準確性，為數據挖掘結果的可靠性提供保障。

2.2 數據分析

通過軟件中“數據分析”模塊中的“方劑分析”功能，進行用藥規律分析：

1) 提出數據源，提取全部濕病、痰飲病、水液病三篇28首方劑；

2) 藥物使用“頻次統計”，將所有方劑中每味藥物的出現頻次從大到小進行排序，將“頻次統計”結果導出為Excel文件；

3) 方劑“組方規律”分析，“支持度個數”即表示在所有藥物中同時出現的次數，設置為5(支持度為20%)，“置信度”設置為0.6，按照藥物組合出現頻次從大到小的順序進行排序；“規則分析”即分析所得組合的規則。

4) “新方分析”，首先選擇合適的相關度和懲罰度，進行聚類分析，選擇“提取組合”，發現新組方，從而實現網絡展示圖。聚類分析核心算法包括改進的互信息法[4]、復雜系統熵聚類[5-6]，新組方核心算法即無監督的熵層次聚類[7]。

3 結果

3.1 用藥頻次

表1、2顯示，對水液病三篇中關于水液代謝障礙的共28首方劑，包括31味中藥進行頻次統計，使用頻次高于2次的有15味藥，使用頻次前五位分別為甘草、桂枝、生姜、白術、麻黃。所用藥物五味以甘、辛、苦為主；四氣以溫、平、寒為主；歸經以肺經、脾經、胃經、心經、膀胱經、腎經為主。

表1 水液病三篇方劑中頻次2次以上的藥物

表2 水液病三篇方劑中藥物四氣五味及歸經

3.2 基于關聯規則分析的組方規律分析

表3顯示，方劑“組方規律”分析，“支持度個數”設置為5，“置信度”為0.6，按照藥物組合出現頻次從大到小的順序進行排序，得到出現頻次大于5次的組合，共9條且包含8味中藥。

表3 水液病三篇方劑中頻次大于5次的組合

表4圖1顯示，“關聯規則”即當出現“->”左側藥物時出現右側藥物的概率為置信度，“方劑規則分析”分析所得藥對的用藥規則共12條。

3.3 基于熵方法的方劑組方規律分析

3.3.1 基于改進的互信息法的藥物間關聯度分析 表5顯示，根據方劑數量結合經驗判斷和不同參數提取出數據的預讀，設置相關度為8，懲罰度為2，進行聚類分析，得到水液病三篇方劑中31味中藥兩兩之間的關聯度，將其中關聯系數在0.02以上的26個藥對進行列表分析。

表4 水液病三篇方劑中藥物組合關聯規則(置信度>0.6)

圖1 支持度為5，置信度為0.6條件下的網絡展示圖

3.3.2 基于復雜系統熵聚類的核心組合分析 表6顯示，以改進的互信息法的分析結果為基礎，按照相關度與懲罰度的約束，基于復雜系統熵聚類，演化出3至4味藥的核心組合，共計15個。

表5 基于改進的互信息法的藥物間關聯度分析

表6 基于復雜系統熵聚類的水液病三篇方劑的核心組合

3.3.3 基于無監督的熵層次聚類的新處方分析 圖2、3表7、8顯示，在以上核心組合提取的基礎上，提取組合，通過無監督的熵層次聚類算法，有8個核心組合，通過藥物網絡展示分析藥物組合之間的關系；將表7中的核心組合進一步聚類組合，得到4個新處方，并通過網絡圖顯示。

表7 用于新方聚類的核心組合

圖2 新方的核心組合藥物網絡展示圖

序號 候選新處方1生石膏 附子 茯苓 白芍2麻黃 杏仁 茯苓 薏苡仁3附子 防己 生姜 大棗 半夏4甘草 大棗 附子 人參 半夏

圖3 水液病三篇新方藥物網絡展示

4 討論

數據挖掘技術已在名老中醫經驗傳承、疾病、證候、方劑、中藥等分析方面得到了廣泛的應用，其中方劑的數據挖掘分析是重要領域之一[8-9]。利用數據挖掘對經方進行分析研究，可更深入解析其中規律，對研習經方具有重要價值，并有效指導臨床[10]。

《金匱要略》中主以濕病、痰飲病、水氣病三篇分別論述水飲代謝異常引起的疾病，共計相關方劑28首，涉及中藥31味，其中使用頻率較高的為甘草、桂枝、生姜、白術、麻黃、大棗、茯苓、附子、防己、半夏等，諸藥與發汗、利小便等治則相符。甘草在水液病三篇中使用18次，其補中益氣、和中緩急、調和諸藥之功均有體現，在濕病的方劑中均配伍甘草，但長期大量使用甘草易水腫，故部分逐水劑并未使用甘草。桂枝在水液病三篇中入方13次，在仲景全書中多用其發汗解表、溫化水飲及溫經活血，適于表虛之證，在水液病三篇中是利小便法的主藥，可溫化水飲使水濕從小便而去，又可通過溫化水飲治療沖氣上逆之證。生姜使用10次以助發汗，重用時發汗散水，降逆止嘔，以治飲停胃脘。白術使用9次，燥濕祛除濕痹，又可健脾利濕以通利小便，用于利尿劑中，起健脾以運化水濕的作用。麻黃在水液病三篇中使用9次，作為發汗藥在治療水液病時可解表散寒，主要通過發汗祛濕，宣肺利水，該藥用量變化大，表水較重時多至六兩，且常配伍溫助元陽之藥以避免過汗傷陽。附子使用5次，常配伍在表證需發汗但陽氣不足之時，可溫補陽氣，治療風寒濕痹以溫經脈除濕痹。茯苓入方7次，常治心下、胸腹、膀胱等水濕內停，因其性味平和，效力平緩，利小便時使用。防己作為利小便藥使用5次，多用于祛除皮膚肌表停飲或膈間水飲等情況，且逐水之力較強。[11]

基于互信息法提取出的15個藥對，演化出8個核心組合，通過軟件集成的熵層次聚類方法進一步演化出4個新方。常用藥對及核心組合中，具有調營衛、保胃氣、溫陽氣之功，如桂枝、甘草、生姜、大棗之屬，亦有麻黃、附子、黃芪、人參等補氣溫陽之類，與仲景重陽氣、保胃氣的思想相符合。結果挖掘到的潛在新藥物組合，類屬治療風濕并重的麻杏苡甘湯、治療陽虛之桂枝加人參附子湯、治療胸痹氣短之茯苓杏仁甘草湯等等。其中藥對組合可見桂枝去芍藥加麻黃附子細辛湯，出自《金匱要略·水氣病脈證并治第十四》，全方由桂枝、生姜、甘草、大棗、麻黃、細辛、附子共七味藥組成，以治療“氣分，心下堅，大如盤，邊如旋杯”者。多數觀點認為本條雖為論述氣分病，卻強調了心下堅的癥狀，且大如盤而邊如旋杯，此為陽氣虛衰，陰寒凝聚，水氣留滯而成。根據病機氣分除條文所示癥狀之外，也可見水液內停外泛之癥。《諸病源候論·卷十三·氣病諸侯》云：“夫氣分者，由水飲搏于氣，結聚所成。氣之流行，常無壅滯，若有停積水飲搏于氣，則氣分結而住，故云氣分。[12]”從另一方面揭示了桂枝去芍藥加麻黃附子細辛湯的水分層面。

4個新方中方3、方4含附子、半夏，故選擇方1、方2，方1由生石膏、附子、茯苓、白芍組成，附子、石膏同用見于越婢湯條下方后云“惡風者加附子一枚。”《千金方·卷第七·風毒腳氣》之越婢湯由麻黃、石膏、白術、附子、生姜、甘草、大棗組成，主治風痹腳弱；《千金方·卷第十五·脾臟》之麻黃止汗通肉解風痹湯由麻黃、枳實、細辛、白術、防己、生姜、附子、甘草、桂心、石膏組成，均以石膏與附子配伍[13]。茯苓利水滲濕、健脾寧心，白芍治療水飲病時常配合發汗劑使用，性味陰柔，主入營分，有斂陰和營之功，二者配伍又可利小便，因恐其性壅滯，礙水濕祛除之路，故治療水停心胸而滿悶時舍去。方2由麻黃、杏仁、茯苓、薏苡仁組成，在麻杏苡甘湯的基礎上加茯苓，以增強利水之力。兩方分別從不同方面組方，藥味簡單，寒熱并用，溫陽氣，利水濕，契合水液病治則治法，用于臨床或可收效。該結果為探索經方治療水液病的組方用藥規律提供了支持與啟示，值得進一步驗證與創新。