空腹口服國產氨酚雙氫可待因制劑的生物等效性初步評價研究

李亞娟 馮 鐳 徐瑜玲

(鄭州大學醫院 鄭州 450001)

氨酚雙氫可待因由對乙酰氨基酚和雙氫可待因兩種成分組成。對乙酰氨基酚是非阿片類一線鎮痛藥物，主要在外周發揮鎮痛作用，為臨床常用的非甾體抗炎藥。雙氫可待因為阿片受體的弱激動劑，鎮痛作用約為可待因的2倍，且不易成癮，同時它對延髓咳嗽中樞有選擇性抑制作用,鎮咳作用強而迅速[1]。臨床上，氨酚雙氫可待因片做為“復方鎮痛藥物”[2]，廣泛應用于各種疼痛及劇烈咳嗽。此外，由于本藥不屬于特殊管理藥品，只是普通處方藥，所以使用方便[3]。

本研究按照我國仿制藥一致性評價的相關要求，進行生物等效性研究之預試驗，旨在探討氨酚雙氫可待因片在健康志愿者體內的藥動學特征，對兩種制劑的生物等效性進行初步評價，以確證方案設計的科學性和可行性，為正式試驗的開展提供數據支持，也為臨床安全用藥提供初步的理論依據。

1 材料與方法

1.1 受試者選擇

本研究經過鄭州大學倫理委員會藥物臨床試驗分會批準，所有受試者對本試驗目的、性質、流程及權益等均充分了解，并簽署知情同意書。經篩查，共10名健康受試者正式入組(其中男性6例，女性4例)。所有入選受試者無嗜煙、嗜酒和藥物濫用史，無既往病史、藥物過敏史。生命體征、體格檢查及實驗室檢查未見臨床顯著性異常。試驗前2周內未服用任何藥物。

1.2 試驗藥品

本研究試驗藥品為氨酚雙氫可待因片(規格：均為含對乙酰氨基酚500mg；酒石酸雙氫可待因10mg)。受試制劑(T)：國產氨酚雙氫可待因片(批號：180404；含量：對乙酰氨基酚100.2%，酒石酸雙氫可待因101.2%)；參比制劑(R)：進口氨酚雙氫可待因片(批號：CT3509；含量：對乙酰氨基酚100.1%，酒石酸雙氫可待因99.4% )。

1.3 試驗方法

在空腹條件下，采用隨機、開放、單次給藥、兩周期、雙交叉研究試驗設計。入組受試者隨機分為兩組，禁食過夜10h后，次日晨分別給予受試制劑或參比制劑1片。給藥前(1h)和給藥后10min、20min、30min、40min、50min、1.0h、1.25h、1.5h、2.0h、2.5h、3.0h、4.0h、6.0h、8.0h、10.0h、12.0h、14.0h，經受試者前臂靜脈采血3ml，用于血藥濃度檢測。清洗7d后交叉給藥。受試者試驗期間入住于我院I期臨床試驗研究室，統一生活管理。由研究醫生及研究護士全程監護，記錄受試者給藥前及給藥后2h、6h和12h的生命體征，同時觀察和記錄不良事件、合并用藥等。

1.4 樣本測定方法

參考相關文獻[4～6]，采用LC-MS/MS法測定人血漿樣本中對乙酰氨基酚與酒石酸雙氫可待因的血藥濃度，進行藥動學參數計算和生物等效性評價。

1.5 統計學方法

血藥濃度數據采用Phoenix WinNonlin軟件(8.0版)進行非房室模型藥代動力學參數的估算分析，計算主要藥代動力學參數。對藥動學參數AUC和Cmax經對數轉換后進行方差分析，計算藥代參數的幾何平均值比值的90%置信區間，再以雙向單側t檢驗進行等效性判斷。若受試制劑與參比制劑Cmax、AUC0-t及AUC0-∞幾何均值比值的90%置信區間落在80.00%～125.00%范圍以內，則認為兩種制劑藥代動力學主要參數無顯著性差異，即生物等效。

2 結果

2.1 受試者入組及完成情況

20例健康志愿者參加篩選，合格者入組10 例，全部完成試驗。本研究納入安全性評價 10 例，納入藥動學評價10例。

2.2 主要藥代動力學參數

受試者單次空腹口服氨酚雙氫可待因片各制劑主要藥動學參數，見表1。

Cmax(ug/mL)AUC0-t(ug/mL·min)AUC0-∞(ug/mL·min)tRtRtR對乙酰氨基酚9.36±3.338.18±1.431920.05±480.021892.79±400.302058.16±486.432033.10±400.64酒石酸雙氫可待因47.16±11.3344.99±7.3412858.47±3512.0313229.29±3115.9814278.28±4149.3414884.58±3503.93

2.3 生物等效性結果

本研究顯示：試驗10人對乙酰氨基酚Cmax等效性90%置信區間的置信高點不合格，低點合格。AUC0-t及AUC0-∞等效性90%置信區間的置信高點和低點都合格。推算試驗20人對乙酰氨基酚Cmax、AUC0-t、AUC0-∞等效性90%置信區間的置信高點和低點都合格。試驗10人酒石酸雙氫可待因Cmax、AUC0-t、AUC0-∞等效性90%置信區間的置信高點和低點都合格(判定標準為：90%置信區間在80.00%～125.00%范圍內為合格)，見表2～4。

2.4 安全性評價

試驗過程中，受試制劑與參比制劑組各發生1例次不良事件，總發生率為20%。不良事件均為出組實驗室檢查結果異常，為1級不良事件，判定為可能與藥物相關。未予特殊處置，隨訪10d后復查，恢復正常。所有受試者無不適主訴，實驗室檢查未出現其他有臨床意義的異常。試驗全過程無嚴重不良事件及導致脫落的不良事件發生。

表2 對乙酰氨基酚各制劑等效性結果(試驗10人)

參數參比受試90%置信區間低點90%置信區間高點判定個體間差異個體內差異Ln(Cmax)Rt92.51131.65不合格5.57%21.46%Ln(AUClast)Rt95.98105.67合格25.00%5.79%Ln(AUCINF_obs)Rt95.83105.42合格23.24%5.73%

表3 對乙酰氨基酚各制劑等效性結果(推算20人)

參數參比受試90%置信區間低點90%置信區間高點判定個體間差異個體內差異Ln(Cmax)Rt98.89123.15合格5.25%20.20%Ln(AUClast)Rt97.75103.77合格23.53%5.46%Ln(AUCINF_obs)Rt97.58103.53合格21.88%5.41%

表4 酒石酸雙氫可待因各制劑等效性結果(試驗10人)

參數參比受試90%置信區間低點90%置信區間高點判定個體間差異個體內差異Ln(Cmax)Rt92.05116.08合格17.10%14.02%Ln(AUClast)Rt91.58101.73合格24.20%6.32%Ln(AUCINF_obs)Rt90.17100.00合格24.48%6.23%

3 討論

本研究嚴格遵守人體醫學研究的倫理準則，并按照GCP、GLP等國家相關法規及標準操作規程的要求設計、實施和執行，研究數據真實、準確、完整。

研究結果顯示：10例健康受試者在空腹條件下服用國產的氨酚雙氫可待因片與原研藥物生物不等效，如果要達到生物等效的結論，推算需要將受試者例數放大至20例。根據試驗結果分析，本研究中氨酚雙氫可待因片受試制劑的制藥工藝符合要求，受試者同質性、管理措施及依從性良好，故顯示受試制劑與參比制劑在體內代謝情況接近，方案設計合理，采血點設置涵蓋了吸收相、分布相及消除相，樣本處理及統計學處理方法合理，藥物的血樣分析方法及靈敏度可滿足試驗要求。此外，安全性數據表明，受試者單次空腹服用氨酚雙氫可待因片安全性良好，且受試制劑和參比制劑在安全性方面相當。因此，雖然本試驗結果表明受試制劑與參比制劑不完全等效，但已達成了預試驗的預期目的，可依此試驗方案進一步擴大樣本量開展正式試驗。