干擾素誘導(dǎo)跨膜蛋白3在人惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

劉晟文 劉建英 劉振峰

【摘 要】 干擾素誘導(dǎo)的跨膜蛋白（Interferon induced transmembrane protein，IFITM）基因發(fā)現(xiàn)于上個(gè)世紀(jì)八十年代人們利用干擾素治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤的過(guò)程中，其基因家族在免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞粘附及干細(xì)胞遷移等過(guò)程中起重要作用[1-2]。IFITM早期研究主要集中在抗病毒領(lǐng)域，學(xué)者們證實(shí)其對(duì)包括甲型流感病毒、HIV病毒、寨卡病毒在內(nèi)的多種病毒均有較強(qiáng)的抑制作用，其中又以IFITM3最強(qiáng)。近年來(lái)，研究者們將IFITM3的研究拓展到惡性腫瘤領(lǐng)域，發(fā)現(xiàn)其在包括結(jié)直腸癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌等多種惡性腫瘤中都存在異常表達(dá)。本文就IFITM3在惡性腫瘤領(lǐng)域中的研究情況做一簡(jiǎn)要概述。

【中圖分類號(hào)】R197.324【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【文章編號(hào)】1005-0019（2019）09-284-02

1 IFITM3是什么

IFITM3與IFITM1及IFITM2一同定位于11號(hào)染色體上的一個(gè)18Kb的基因序列上，5端均含有干擾素刺激反應(yīng)原件（RSRE），都能被I型或II型IFN誘導(dǎo)，通過(guò)JAK-STAT信號(hào)傳導(dǎo)通路作用于RSRE，最終分泌IFITM蛋白。IFITM3蛋白定位于內(nèi)涵體膜和細(xì)胞膜上，兩者均為絕大多數(shù)病毒入侵細(xì)胞的主要通道。IFITM3在人體內(nèi)主要表達(dá)于呼吸道以及臟層胸膜上皮中，在其他位置表達(dá)較少;而在體外實(shí)驗(yàn)中，相關(guān)研究已證實(shí)H1299、HepG2、SGC7901等細(xì)胞株中IFITM3均有大量表達(dá)[3-4]。John SP等[5]人在研究中發(fā)現(xiàn)IFITM3的激活需要苯基丙氨酸殘疾（F75及F78）的參與，而這些低聚物或異源低聚物的形成可能對(duì)蛋白的分布及其功能性有所影響。

2 IFITM3的抗腫瘤作用

2.1 IFITM3在消化道腫瘤中的作用

眾所周知，潰瘍性結(jié)腸炎可進(jìn)展為結(jié)腸癌，且癌變風(fēng)險(xiǎn)與其病程長(zhǎng)短正相關(guān)。因此在最初的研究中，Hisamatsu T等人分別從結(jié)腸癌患者的腫瘤組織及潰瘍性結(jié)腸炎病人的炎癥粘膜中分離出了IFITM3基因，并發(fā)現(xiàn)IFITM3在潰瘍性結(jié)腸炎組織中的表達(dá)顯著低于其在結(jié)腸癌組織中的表達(dá)，且兩者的差異程度隨著腫瘤出現(xiàn)轉(zhuǎn)移而逐漸增大。在近年的研究中，Patel NV等人發(fā)現(xiàn)Kruppel樣因子4（KLF4）的缺失可能促使結(jié)腸癌的發(fā)生，因此Li D等在體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)用siRNA干擾SW480細(xì)胞內(nèi)IFITM3的表達(dá)，可以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖;同時(shí)在動(dòng)物試驗(yàn)中，在特異性敲除KLF4的小鼠體內(nèi)結(jié)腸粘膜中IFITM3呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，而在對(duì)照組中，未敲除KLF4的小鼠結(jié)腸粘膜內(nèi)IFITM3表達(dá)降低。在進(jìn)一步的研究中，研究者們通過(guò)啟動(dòng)子突變分析和免疫共沉淀反應(yīng)的方法證實(shí)——在IFITM3啟動(dòng)子區(qū)域中存在兩個(gè)特異性結(jié)合位點(diǎn)（Mutl/Mut2），而這兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)恰好能與KLF4相結(jié)合，因此學(xué)者們認(rèn)為KLF4的缺失導(dǎo)致了IFITM3的過(guò)表達(dá)，最終誘導(dǎo)腫瘤的形成和轉(zhuǎn)移。隨后，Koyama N等[6]人再次證實(shí)在結(jié)腸癌模型小鼠體內(nèi)的結(jié)腸粘膜中，IFITM3基因存在過(guò)度表達(dá)。在臨床研究中，研究者們發(fā)現(xiàn)IFITM3在結(jié)腸腫瘤組織內(nèi)的表達(dá)水品與腫瘤的分期分級(jí)密切相關(guān)，且極大影響結(jié)腸癌的預(yù)后。在另一項(xiàng)研究中，Andreu P等證實(shí)IFITM3誘導(dǎo)結(jié)腸癌形成可能是通過(guò)Wnt/β-Catenin信號(hào)通路。大量研究表明，IFITM3表達(dá)對(duì)結(jié)腸癌的形成和轉(zhuǎn)移有著至關(guān)重要的作用，并且IFITM3作用的結(jié)合位點(diǎn)以及信號(hào)通路均較為明確，因此檢測(cè)IFITM3的表達(dá)不但可以用來(lái)設(shè)計(jì)特異性的治療方案，也可以一定程度上預(yù)測(cè)患者的術(shù)后生存率?？梢灶A(yù)見(jiàn)，IFITM3作為一種新型生物標(biāo)志物，在結(jié)腸癌的診療中會(huì)發(fā)揮重大作用。

胃癌是發(fā)病率很高的惡性腫瘤，死亡率位居第二位，其惡性程度高、五年生存率低仍是目前醫(yī)學(xué)界面臨的難題。在最近的研究中，Hu J等[7]人在體外試驗(yàn)中證實(shí)，IFITM3在胃癌細(xì)胞中的表達(dá)較正常胃粘膜細(xì)胞明顯增高，此外研究者們還發(fā)現(xiàn)，IFITM3在胃癌細(xì)胞中的過(guò)表達(dá)可能受Wnt/β-catenin通路的調(diào)控，且IFITM3可能通過(guò)對(duì)EMT的誘導(dǎo)促使胃癌細(xì)胞遷移侵襲、轉(zhuǎn)移的發(fā)生。探索IFITM3在胃癌細(xì)胞中的結(jié)合位點(diǎn)以及是否存在相關(guān)因子的缺失可能是該領(lǐng)域接下來(lái)需要面臨的問(wèn)題。同時(shí)，仍然需要更多的多中心臨床研究用以分析IFITM3表達(dá)與整體胃癌患者的生存率之間的關(guān)系，并探究IFITM3在胃癌的早期診斷中可能發(fā)揮的作用。

2.2 IFITM3在婦科惡性腫癌中的作用

在乳腺癌領(lǐng)域，Abba等在初期的研究中使用慢病毒轉(zhuǎn)染的方式構(gòu)建了IFITM3低表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞株，并發(fā)現(xiàn)上述腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和組織集落的形成均受到了顯著抑制。隨后該團(tuán)隊(duì)在另一項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌手術(shù)標(biāo)本中IFITM3也呈過(guò)表達(dá)狀態(tài)，且與腫瘤的分期分級(jí)明顯正相關(guān)。在關(guān)于乳腺癌的研究中，我們已經(jīng)得知小鼠乳腺腫瘤病毒（MMTV）感染可能是乳腺癌的病因之一，因此Fernandez-Cobe等通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)探索了MMTV-like細(xì)胞內(nèi)IFITM3的表達(dá)情況，結(jié)果提示包括IFITM3在內(nèi)的6種干擾素誘導(dǎo)蛋白表達(dá)量均大幅升高，但仍然需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)探索IFITM3在乳腺癌中的表達(dá)上調(diào)是否與小鼠乳腺腫瘤病毒感染有關(guān)。在近年的試驗(yàn)中，研究者們通過(guò)基因敲出的方式構(gòu)建IFITM3下調(diào)的乳腺癌細(xì)胞株，發(fā)現(xiàn)其增殖及生長(zhǎng)受到一定程度抑制[8]。目前大量研究表明，IFITM3可能參與乳腺癌的形成和轉(zhuǎn)移，但具體的分子機(jī)制尚未探明，需進(jìn)一步研究。

眾所周知，子宮內(nèi)膜異位與卵巢癌的形成密切相關(guān)。Fraunhoffer等人在相關(guān)臨床標(biāo)本的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，相比于正常卵巢組織，IFITM3在子宮內(nèi)膜異位組織和卵巢癌細(xì)胞中的表達(dá)均有顯著增高，該項(xiàng)研究成果為卵巢癌的早期診斷提供了一種新的思路。

2.3 IFITM3在肺癌中的作用

肺癌是全世界癌癥死亡的首要原因，估計(jì)總體5年生存率僅有15%，因此在傳統(tǒng)治療方式的基礎(chǔ)上尋求新的治療策略成為該領(lǐng)域研究的重點(diǎn)。在近期的一項(xiàng)研究中，Dong Zhang等[4]人在非小細(xì)胞肺癌手術(shù)標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)IFITM3存在過(guò)表達(dá)，在進(jìn)一步的研究中，其發(fā)現(xiàn)在IFITM3穩(wěn)定低表達(dá)的肺癌細(xì)胞系中，大多細(xì)胞停滯在G0/G1階段，同時(shí)G2/M和S期的細(xì)胞也顯著減少。綜合目前的研究成果我們可以推論——IFITM3可能成為肺癌早期診斷的生物標(biāo)記物和分子靶向治療的靶點(diǎn)之一。在未來(lái)的研究中，探索IFITM3在肺部腫瘤形成過(guò)程中所起的作用將成為該領(lǐng)域研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。

3 結(jié)論和展望

總結(jié)目前IFITM3在腫瘤中的研究進(jìn)展，我們可以發(fā)現(xiàn)，IFITM3在許多惡性腫瘤中均呈現(xiàn)過(guò)度表達(dá)狀態(tài)（結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌），相關(guān)的臨床實(shí)驗(yàn)也證實(shí)IFITM3的表達(dá)與腫瘤的分化程度、轉(zhuǎn)移等因素相關(guān)。另外，在對(duì)IFITM3誘導(dǎo)腫瘤形成的機(jī)制研究中，我們發(fā)現(xiàn)了Wnt/β-Catenin信號(hào)通路的調(diào)控以及甲基化等翻譯后修飾的存在。但目前關(guān)于IFITM3在腫瘤中的研究仍處于初級(jí)階段，是否存在量變引起質(zhì)變的關(guān)系我們不得而知。同時(shí)我們不禁想問(wèn)，IFITM3的抗增殖特性是否廣泛存在于人體的各個(gè)組織細(xì)胞中呢？它是否會(huì)在腫瘤發(fā)生的早期就大量表達(dá)呢？這些都是亟待解決的難題。

另外我們注意到IFITM家族具有廣泛的抗病毒作用，近年的研究也證實(shí)病毒感染是腫瘤形成的因素之一，因此在進(jìn)一步研究中，將病毒致病的病理過(guò)程引入腫瘤形成的分子機(jī)制研究中或許是一個(gè)不錯(cuò)的思路。我們可以預(yù)見(jiàn)，在不久的未來(lái)，更多分子機(jī)制層面的研究或許會(huì)讓腫瘤的分子靶向治療成為常規(guī)治療手段。

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