HIV/AIDS-TB患者抗結(jié)核藥物治療強化期紅細胞系的變化

舒遠路，楊翠先，張 米，李健健，鄧雪媚，董興齊

(1. 大理大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，云南 大理 671000； 2. 云南省傳染病醫(yī)院檢驗科，云南 昆明 650301)

結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis, TB)感染已成為艾滋病(AIDS)患者最常見的機會性感染和死亡的主要原因之一[1]，67%～88% AIDS合并TB感染的死亡患者發(fā)生在抗結(jié)核藥物治療的強化期內(nèi)[2-3]，在人類免疫缺陷病毒(HIV)/AIDS合并TB感染(HIV/AIDS-TB)患者中，TB感染能否得到有效控制，是影響AIDS患者預(yù)后的關(guān)鍵因素。盡管接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(ART)的HIV/AIDS患者感染TB的風(fēng)險降低了70%～90%[4]，但無論是在結(jié)核病的高或低流行地區(qū)，合并TB感染發(fā)生率仍較高[5]。HIV和TB感染均可造成機體血液系統(tǒng)的損傷，引起貧血[6-7]。25%的HIV/AIDS患者出現(xiàn)貧血，其中76.2%貧血為輕度貧血[8]。16.7%的TB患者存在貧血[9]。調(diào)整身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)和HIV感染后的多因素分析發(fā)現(xiàn)TB感染是貧血發(fā)生的危險因素[10]，文獻[11]報道貧血已成為HIV/AIDS患者疾病進展和死亡的獨立危險因素。

HIV/AIDS-TB患者應(yīng)盡早啟動ART，CD4+T細胞計數(shù)<200/μL應(yīng)在抗結(jié)核治療2～4周內(nèi)開始ART；CD4+T細胞計數(shù)為200～500/μL應(yīng)在抗結(jié)核治療2～4周，最長8 周時開始ART；CD4+T細胞計數(shù)>500/μL也應(yīng)在8周內(nèi)開始ART。一線抗病毒推薦方案為AZT(齊多夫定)/TDF(替諾福韋)+3TC(拉米夫定)+EFV(依非韋倫)[12]。ART可改善HIV感染所致的貧血癥狀，無論免疫抑制程度如何或何時啟動ART，隨治療時間延長，血紅蛋白(HGB)水平均有所提高[13]，文獻[14]報道ART治療后貧血的發(fā)生率降低30.5%。但因ART藥物的毒副作用導(dǎo)致部分患者可發(fā)生貧血，AZT以消化系統(tǒng)癥狀和貧血較常見[15]，TDF則表現(xiàn)為腎毒性和骨毒性[16]。而幾乎所有的抗結(jié)核藥物均能引起血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，7.47%為全血細胞減少癥，10.55%為各類貧血[17]，其中以利福霉素最常見，吡嗪酰胺和異煙肼次之，這些抗結(jié)核藥物可引起血液系統(tǒng)中一種有形成分的改變或全血系統(tǒng)的異常[18]，所以抗HIV與抗TB聯(lián)合治療后易導(dǎo)致血液學(xué)紅細胞系的異常改變[19]。目前有關(guān)HIV/AIDS-TB患者聯(lián)合治療在強化期內(nèi)的紅細胞系參數(shù)變化情況報道較少，故本文收集2014—2017年某傳染病?？漆t(yī)院HIV/AIDS-TB住院患者強化期內(nèi)的紅細胞系部分參數(shù)，旨在分析聯(lián)合治療在強化期內(nèi)紅細胞系的變化差異，為臨床HIV/AIDS-TB患者的治療提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2014—2017年某傳染病?？漆t(yī)院HIV/AIDS(WHO分期為Ⅲ/Ⅳ期)住院患者TB篩查陽性，確診為HIV/AIDS-TB的患者。納入標準：(1)年齡18～60歲，既往無TB感染史；(2)無血液系統(tǒng)疾病；(3)強化期內(nèi)無同時服用其他已知有抑制造血功能的藥物；(4)服藥依從性良好。排除標準：(1)抗結(jié)核治療前存在嚴重的貧血或者血液系統(tǒng)疾病的患者；(2)非TB感染的患者。

1.2 結(jié)核病診斷標準 結(jié)核病診斷參考2001版《肺結(jié)核診斷和治療指南》的診斷標準[20]。

1.3 治療與分組 以異煙肼(INH)、利福平(RIF)、乙胺丁醇(EMB)和吡嗪酰胺(PZA)四聯(lián)標化方案抗結(jié)核，按常規(guī)劑量1次/d，強化期治療8周。將研究對象分為3組：在ART基礎(chǔ)上接受抗結(jié)核藥物聯(lián)合治療組(A組)；抗結(jié)核藥物治療8周內(nèi)開始ART聯(lián)合治療組(B組)；抗結(jié)核藥物治療8周后開始ART治療組，即單純抗結(jié)核藥物治療組(C組)。其中A組和B組根據(jù)ART方案不同又分為AZT+3TC+EFV(AZT組)和TDF+3TC+EFV(TDF組)。

1.4 觀察方法 抗結(jié)核治療前基線(0周)和治療后1、2、4、8周定期采血樣檢測血常規(guī)，使用希森美康XS-800i自動血細胞分析儀進行檢測，統(tǒng)計紅細胞系參數(shù)紅細胞(RBC)、HGB、紅細胞平均體積(MCV)和紅細胞分布寬度(RDW-CV)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共選取HIV/AIDS-TB患者180例，其中A組71例，B組75例，C組34例。共85.00%(153例)的患者發(fā)生輕度貧血，其中A、B、C組分別為84.51%(60/71)、85.33%(64/75)和85.29%(29/34)，3組患者發(fā)生輕度貧血情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.022，P=0.989)。在ART基礎(chǔ)上(A組)與未在ART基礎(chǔ)上(B組和C組)的患者出現(xiàn)小細胞低色素性貧血分別為2例、11例，出現(xiàn)大細胞性貧血分別為11例、4例。見表1。

表1 HIV/AIDS-TB患者的基本特征[例(%)]

*：為Fisher's確切概率法檢驗

2.2 抗結(jié)核治療前基線紅細胞系參數(shù)比較 在ART基礎(chǔ)上接受抗結(jié)核藥物聯(lián)合治療組(A組)與未在ART基礎(chǔ)上接受抗結(jié)核藥物治療組(B組和C組)患者接受抗結(jié)核藥物治療前基線RBC和MCV比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。見表2。

表2A組與(B+C)組患者抗結(jié)核治療前基線紅細胞系參數(shù)及比較

Table2Baseline erythrocyte lineage parameters and comparison between group A and group (B+C) before anti-tuberculosis drug therapy

組別RBC(×1012/L)HGB(g/L)MCV(fL)RDW-CV(%)A3.62±0.67113.53±21.1093.84±10.7915.84±3.08B+C3.84±0.80111.16±22.4787.66±8.5915.59±2.62t-2.0350.7554.5340.610P0.0430.4510.0000.542

2.3 抗結(jié)核治療后紅細胞系參數(shù)比較 3組患者在接受抗結(jié)核藥物治療后1、2、4、8周的RBC與基線比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見圖1a，但B組呈現(xiàn)上升趨勢；僅B組在治療4～8周時，HGB高于基線(均P<0.05)，見圖1b；A組和B組在治療1周時，MCV較基線上升(均P<0.05)，而C組在治療2周時才上升(均P<0.05)，見圖1c；A組在治療2周時，RDW-CV較基線增高(均P<0.05)，而B組在治療1周時就增高(均P<0.05)，雖然C組在治療2～4周RDW-CV增高(均P<0.05)，但治療8周時恢復(fù)至基線水平(P>0.05)，見圖1d。

◆：為A組該時間與基線比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；★：為B組該時間與基線比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；▲：為C組該時間與基線比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)

圖1不同組別患者接受抗結(jié)核治療后紅細胞系參數(shù)的變化情況

Figure1Changes in erythrocyte lineage parameters in patients in different groups after anti-tuberculosis therapy

2.4 不同ART治療對紅細胞系參數(shù)的影響 在接受抗結(jié)核藥物治療前，A組和B組患者中AZT/3TC/EFV(AZT組)和TDF/3TC/EFV(TDF組)患者RBC和HGB基線比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。在接受抗結(jié)核藥物治療后， A組患者中AZT組患者RBC和HGB與基線比較，均有下降趨勢，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見圖2a、2b；TDF組RBC與基線比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見圖2a，但HGB在4～8周時較基線上升(均P<0.05)，見圖2b。B組患者中AZT組患者RBC和HGB與基線比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見圖3a、3b；TDF組患者RBC與基線比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見圖3a，但HGB在4～8周時較基線上升(均P<0.05)，見圖3b。

*：為TDF組該時間與基線比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)

*：為TDF組該時間與基線比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)

3 討論

HIV/AIDS患者在任何CD4+T細胞計數(shù)水平均可感染TB，其感染TB后抗結(jié)核治療原則與HIV陰性的結(jié)核病患者一致[21]。研究[3]顯示，在ART基礎(chǔ)上接受抗結(jié)核藥物治療、抗結(jié)核藥物治療8周內(nèi)或8周后開始ART，三者間的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，血液系統(tǒng)方面的不良反應(yīng)總發(fā)生率為24.4%。AIDS患者全血細胞減少較常見，并具有慢性病貧血表現(xiàn)，以正細胞和正色素性較常見，涂片顯示RBC大小不一，有異形紅細胞癥，緡錢和背景染色增強，偶爾呈現(xiàn)微血管病性溶血性貧血的特征[22]。在接受抗結(jié)核藥物治療前，HIV/AIDS-TB患者貧血主要為正常細胞性貧血，接受ART治療患者的大細胞性貧血高于未治療患者，與文獻[14]報道一致，可能與ART治療有關(guān)，核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)可使巨幼紅細胞DNA的一碳基物質(zhì)合成障礙，細胞分裂S期延長，細胞核酸物質(zhì)增加，在形態(tài)上體現(xiàn)為幼紅細胞體積增大，經(jīng)脫核發(fā)育成體積增大成熟的紅細胞[23]；而未接受ART治療患者的小細胞低色素性貧血則多于治療患者，先前的研究[24]發(fā)現(xiàn)未接受ART治療患者小細胞低色素性貧血的發(fā)生率是接受ART治療患者的5倍，推測小細胞低色素性貧血主要為缺鐵性貧血，TB感染增加了對細胞鐵的消耗，導(dǎo)致缺鐵性貧血的發(fā)生[25]。

接受抗結(jié)核藥物治療后，3組患者的紅細胞系參數(shù)MCV、RDW-CV在治療不同時間后均有上升，A組、B組較C組更明顯，MCV和RDW可反映紅細胞體積大小和異質(zhì)性，二者增大常表現(xiàn)為大細胞性貧血和溶血性貧血[26]。大細胞性貧血是因缺乏維生素B12(VitB12)或葉酸導(dǎo)致脫氧核糖核酸合成障礙所致，TB患者的VitB12并不缺乏[27]，但服用INH可使患者葉酸缺乏而產(chǎn)生大細胞性貧血[28]。RIF與血漿蛋白結(jié)合后，可促進抗利福平抗體和利福平免疫復(fù)合物的產(chǎn)生，若吸附在紅細胞上，可激活補體導(dǎo)致紅細胞損傷，造成免疫性溶血性貧血[29]。同時，在強化期內(nèi)抗結(jié)核藥物聯(lián)合用藥易導(dǎo)致肝損傷[30]，而肝損傷患者和HIV/AIDS患者均易產(chǎn)生胃黏膜病變，使外源性葉酸、VitB12吸收減少，且肝葉酸、VitB12的儲備能力也下降，導(dǎo)致紅細胞的體積增大或異質(zhì)性改變。此外，服用抗結(jié)核藥物后，TB感染得到有效控制，紅細胞可在血液中獲得足夠濃度的鐵離子，小細胞低色素性貧血得到改善[10]。

ART或抗結(jié)核藥物治療均可使患者的血液學(xué)發(fā)生異常變化，ART藥物間聯(lián)合暴露與血液學(xué)指標降低有緊密聯(lián)系[31]。本研究中接受ART治療患者在抗結(jié)核藥物治療前RBC基線稍低于未接受ART患者，而MCV基線則高于未接受ART患者，與王晗等[32]的研究一致。抗結(jié)核藥物治療4周內(nèi)為全血細胞減少、貧血的高發(fā)階段[17]，3組患者在強化期內(nèi)RBC無顯著改變，B組患者在接受抗結(jié)核藥物治療4周時HGB上升，與陳雋等[33]研究的HIV陰性結(jié)核病患者治療時間一致，一些研究[34-35]也顯示強化期治療后HGB均高于治療前基線，而A組和C組患者的HGB無改變，推測HIV/AIDS-TB患者的HGB改善的程度與聯(lián)合治療開始的時間有關(guān)。HGB濃度可作為ART治療療效的檢測指標[36]，在合并貧血患者中HGB水平與預(yù)后緊密相關(guān)[11]。

A組和B組中AZT組和TDF組的患者在接受抗結(jié)核藥物治療前RBC和HGB基線并無差異，而接受抗結(jié)核藥物治療后，A組中AZT組患者RBC隨治療時間延長呈下降趨勢，推測在抗結(jié)核藥物治療的鞏固階段，極可能誘發(fā)貧血。有接受抗結(jié)核藥物治療史、AZT組的ART方案和CD4+T<200/μL與成人患者的貧血發(fā)生有關(guān)[37]，含AZT藥物的治療組患者發(fā)生貧血的概率是不含AZT治療組的3.34倍[38]，且AZT引起的貧血具有時間依賴性[39]。AZT能以dDNA類似物參與細胞核DNA復(fù)制，幼紅細胞體積增大，脫核形成巨幼紅細胞[25]，相對于其他核苷類似物，骨髓細胞對AZT更敏感，骨髓象顯示紅細胞不發(fā)育、紅系成熟停滯發(fā)育不良和巨幼紅細胞生成，補充VitB12或葉酸不能預(yù)防AZT引起的巨幼紅細胞性貧血[40]，故臨床治療過程中在強化期結(jié)束后的鞏固期內(nèi)應(yīng)定期復(fù)查血常規(guī)。而B組中AZT組患者在強化期治療內(nèi)RBC和HGB未發(fā)生明顯變化，可能與臨床醫(yī)生的治療經(jīng)驗有關(guān)，對可能存在貧血傾向的患者未實施基于AZT的ART方案。A組和B組中TDF組患者HGB在接受抗結(jié)核治療4周均較基線增高，與向信春等[41]研究有差異，可能與所選取的研究對象及樣本量不同有關(guān)。雖RBC濃度逐步升高，但短期內(nèi)效果不明顯。

綜上所述，HIV/AIDS-TB患者經(jīng)治療后血液學(xué)紅細胞系變化復(fù)雜，抗結(jié)核藥物治療8周內(nèi)接受ART治療的患者可得到較好的臨床轉(zhuǎn)歸，不同ART方案聯(lián)合抗結(jié)核治療的紅細胞系參數(shù)變化有差異，TDF方案治療的效果較理想。HIV/AIDS-TB患者在抗結(jié)核治療過程中應(yīng)盡早啟動抗HIV治療，治療過程中應(yīng)密切關(guān)注紅細胞系的變化，及時調(diào)整聯(lián)合治療方案，提高HIV/AIDS-TB患者的生活質(zhì)量。