血塞通聯(lián)合非洛貝特治療急性脂源性胰腺炎的多中心隨機對照單盲研究

梁藝鐘， 姜小艷， 張競超， 郭少舉

（1.廣州中醫(yī)藥大學第四臨床醫(yī)學院，廣東深圳 518033；2.深圳市中醫(yī)院脾胃病科，廣東深圳 518033）

急性胰腺炎是由胰酶激活后胰腺組織自身消化導致的急性化學性炎癥，是臨床常見的一種急腹癥，發(fā)病后若不及時有效治療可引起感染、多器官功能衰竭等嚴重并發(fā)癥，甚至導致患者死亡。目前，該病主要由膽總管結(jié)石、高脂血癥、暴飲暴食等原因所致。高脂血癥引起的急性胰腺炎，被稱為急性脂源性胰腺炎，國外資料[1]表明，急性脂源性胰腺炎占整個急性胰腺炎病例的1.3%～3.8%。隨著我國居民生活水平的不斷提高和飲食結(jié)構(gòu)的不斷變化，脂源性胰腺炎的發(fā)病率逐年升高。本研究由深圳市中醫(yī)院牽頭，多家單位參與，采用多中心隨機單盲對照試驗，觀察在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用具有活血功效的血塞通治療急性脂源性胰腺炎的臨床療效，現(xiàn)將前期臨床研究結(jié)果匯報如下。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組采用多中心隨機單盲對照試驗，收集2017年3月～2018年8月在本研究中心深圳市中醫(yī)院及4個分中心住院接受治療的符合診斷和納入標準的急性脂源性胰腺炎的患者，共41例。應用隨機數(shù)字表將患者隨機分為2組，其中觀察組21例，對照組20例。本研究符合醫(yī)學倫理要求并通過深圳市中醫(yī)院倫理委員會審核批準。

1.2診斷標準①與急性胰腺炎相符合的腹痛；②血清淀粉酶和（或）脂肪酶活性至少高于正常上限值3倍；③腹部影像學檢查符合急性胰腺炎的影像學改變。臨床上符合以上3項特征中的2項即可診斷為急性胰腺炎[2]。同時，血清甘油三酯（TG）＞11.3 mmol/L或TG為5.65～11.3 mmol/L，但血清呈乳糜狀，排除其他原因所致的急性胰腺炎，有助于診斷脂源性胰腺炎[3]。

1.3納入標準①明確診斷為急性脂源性胰腺炎；②年齡18～60歲；③獲得患者或患者家屬同意并簽署知情同意書；④觀察期間按要求完成治療及指標監(jiān)測的患者[4]。

1.4排除標準①其他原因所致的急性胰腺炎患者；②過敏體質(zhì)患者；③妊娠期或哺乳期女性；④同時使用了其他有活血及消脂成分的中成藥及中藥制劑患者；⑤患有其他嚴重影響預后的基礎(chǔ)疾病的患者[5]。

1.5治療方法

1.5.1 西醫(yī)常規(guī)治療 2組患者均給予西醫(yī)常規(guī)治療。（1）基礎(chǔ)治療：按指南接受規(guī)范的基礎(chǔ)治療，包括：①禁食水；②抑制胰酶分泌；③抗感染；④擴容，維持生命體征穩(wěn)定及水、電解質(zhì)平衡；⑤營養(yǎng)支持治療；⑥加強重要臟器監(jiān)測，防治并發(fā)癥等[6]。（2）血液凈化治療：如患者血液呈乳糜血狀態(tài)，即予患者行血液凈化治療。（3）降血脂治療：非洛貝特（法國利博福尼制藥公司生產(chǎn)，批號：27109；規(guī)格：200 mg），口服，每次200 mg，每日1次。

1.5.2 研究藥物治療 在上述治療基礎(chǔ)上，觀察組患者給予血塞通注射液4 mL（朗致集團萬榮藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號：18051521）+5%葡萄糖注射液250 mL（四川科倫藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號：N17112007-1）靜滴，每日1次。對照組患者給予5%葡萄糖注射液250 mL（四川科倫藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號：N17112007-1）靜滴，每日1次。研究藥物均予不透明棕色塑料袋包裹。2組患者均接受7 d的治療，于治療前和治療第3、7天時收集患者資料。

1.6觀察指標

1.6.1 全身炎癥指標檢測 2組患者均于治療前和治療第3、7天檢測全身炎癥指標：C反應蛋白（CRP）水平采用免疫比濁法進行檢測；降鈣素原（PCT）水平采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測。檢測過程嚴格按試劑盒說明進行操作，通過自動計數(shù)程序得出濃度值[5]。

1.6.2 細胞因子檢測 2組患者均于治療前和治療第3、7天采用ELISA法檢測血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、干擾素-γ（IFN-γ）和白細胞介素-10（IL-10）水平[7]。

1.6.3 氧化應激指標檢測 2組患者均于治療前和治療第3、7天采用ELISA法檢測超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MAD）水平。

1.6.4 血脂檢測 2組患者均于治療前和治療第3、7天采用酶法測定血中TG水平。

1.6.5 生活質(zhì)量評定[8]采用炎癥性腸病生活質(zhì)量量表（IBDQ）評價2組患者治療前和治療第3、7天的生活質(zhì)量水平，該量表包括全身癥狀、情感能力、社會能力等方面，分數(shù)為32～224分，分數(shù)與生活質(zhì)量正相關(guān)。

1.7統(tǒng)計方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料數(shù)據(jù)若呈正態(tài)分布及方差齊者，用均數(shù)±標準差()表示，采用t檢驗；否則，采用非參數(shù)檢驗[M（P25，P75）]。計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗。均為雙側(cè)檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較觀察組21例患者中，男18例，女3例；年齡31～51歲，中位年齡43歲；病情嚴重程度：輕度4例，中度15例，重度2例。對照組20例患者中，男17例，女3例；年齡29～48歲，中位年齡42.5歲；病情嚴重程度：輕度5例，中度14例，重度1例。2組患者的性別、年齡和病情嚴重程度等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后CRP、PCT改善情況比較

表1結(jié)果顯示：治療前，2組患者CRP、PCT水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療第3、7天時，2組患者的CRP、PCT水平均較治療前改善，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），且在治療第7天時觀察組對PCT水平的改善程度明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表1 2組患者治療前后CRP、PCT改善情況比較Table 1 Comparison of CRP and PCT levels in the two groups before and after treatment M（P25，P75）

2.3 2組患者治療前后TNF-α、IFN-γ、IL-10水平比較表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者TNF-α、IFN-γ、IL-10水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療第3天時，2組患者IFN-γ水平均較治療前改善，治療第7天時，觀察組TNF-α、IFN-γ、IL-10水平和對照組TNF-α、IFN-γ水平較治療前改善，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；且在治療第7天時觀察組對TNF-α、IL-10水平的改善作用明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表2 2組患者治療前后TNF-α、IFN-γ、IL-10水平比較Table 2 Comparison of TNF-α，IFN-γ and IL-10 levels in the two groups before and after treatment M（P25，P75）

2.4 2組患者治療前后SOD、MAD改善情況比較表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者的SOD、MAD水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療第3天時，觀察組SOD及MAD水平均較治療前明顯改善（P＜0.05），對照組SOD水平也較治療前改善（P＜0.05），且觀察組對MAD的改善程度優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療第7天時，2組患者SOD及MAD水平均較治療前改善，且觀察組對SOD和MAD水平的改善程度均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.5 2組患者治療前后TG水平及IBDQ量表評分比較表4結(jié)果顯示：治療前，2組患者TG水平及IBDQ量表評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療第3天時，2組患者TG水平及IBDQ量表評分均未見明顯改善（P＞0.05）；治療第7天時，2組患者TG水平及IBDQ量表評分均較治療前明顯改善，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；組間比較，治療第3、7天2組患者對TG的改善程度未見顯著性差異（P＞0.05），但觀察組在治療第7天時對IBDQ量表評分的改善程度優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表3 2組患者治療前后SOD、MAD改善情況比較Table 3 Comparison of SOD and MDA levels in the twogroups before and after treatment M（P25，P75）

表4 2組患者治療前后TG水平及IBDQ量表評分比較Table 4 Comparison of IBDQ scores in the two groups before and after treatment M（P25，P75）

3 討論

脂源性胰腺炎是指由于TG水平升高而導致的胰腺炎，發(fā)病主要群體為年輕的中青年男性[9]。隨著經(jīng)濟的發(fā)展，生活水平的提高，生活習慣和飲食結(jié)構(gòu)的改變[10]，脂源性胰腺炎的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，在我國，約占急性胰腺炎發(fā)病率的12.6%，僅次于膽源性胰腺炎（占54.4%）和特發(fā)性胰腺炎（19.7%）[11]。體內(nèi)血脂過高時，胰腺內(nèi)的脂肪酶作用于血清中的TG，釋放大量具有毒性的游離脂肪酸，從而損傷胰腺血管內(nèi)皮，產(chǎn)生炎癥細胞和血栓[12]，使胰腺的營養(yǎng)血管血栓形成，引起微循環(huán)障礙，導致胰腺缺血、壞死[13]。從中醫(yī)角度上來說，可以歸為氣血瘀滯范疇，故在臨床上常會選擇具有活血通絡功效的中藥輔助治療。血塞通主要成分為三七總皂苷，能活血祛瘀，通脈活絡，具有降低毛細血管通透性、改善微循環(huán)等作用[14]。藥理研究發(fā)現(xiàn)，血塞通注射液具有改善全身血液循環(huán)、清除氧自由基、改善機體免疫功能、保護細胞膜穩(wěn)定性等多種藥理作用[15]。在本院經(jīng)常應用血塞通注射液治療胰腺炎患者，但其對脂源性胰腺炎患者的療效如何未見研究報道。本研究采用多中心臨床研究，旨在進一步觀察血塞通注射液對脂源性胰腺炎患者的臨床療效。

本研究結(jié)果顯示，治療第3天時，觀察組僅對氧化應激指標MAD的改善作用優(yōu)于對照組，而在治療第7天時，觀察組對全身炎癥指標PCT、細胞因子TNF-α、IL-10，氧化應激指標SOD、MAD及生活質(zhì)量IBDQ量表的改善作用均明顯優(yōu)于對照組。PCT是由細菌內(nèi)毒素、TNF-α、IL-6等因素作用于肝、脾、腎、肺的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞或特殊細胞而產(chǎn)生，反映了全身炎癥反應的活躍程度[16]。TNF-α是一種單核因子，主要由單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生，與PCT具有協(xié)同影響作用[17]；而IL-10是一種多功能負性調(diào)節(jié)因子，主要由Th2細胞、活化的B細胞、單核細胞、巨噬細胞產(chǎn)生，它參與炎癥細胞、腫瘤細胞等多種細胞的生物調(diào)節(jié)[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組能更好地改善PCT、TNF-α、IL-10的水平，提示血塞通能更好地改善脂源性胰腺炎患者的炎癥狀態(tài)。炎癥反應的加劇會致使氧自由基的形成，對病情預后不利，自由基清除劑SOD能保護機體細胞免受自由基的損傷[19]；而氧化代謝產(chǎn)物MDA能反映機體細胞受損程度[20]。本研究發(fā)現(xiàn)血塞通能更好地改善脂源性胰腺炎患者SOD、MDA的水平，提示血塞通能清除患者機體中自由基，緩解氧化應激反應，這可能與血塞通能改善患者炎癥反應有關(guān)。同時，觀察組也能較好地改善患者的綜合生活質(zhì)量，這也可能與血塞通能改善患者的炎癥反應有關(guān)。

李尚日等[15]研究發(fā)現(xiàn)，血塞通注射液能降低脂源性胰腺炎患者的TG、CRP水平，縮短腹痛、腹部壓痛時間，改善急性生理與慢性健康評分系統(tǒng)Ⅱ（APACHEⅡ）評分，但本研究未發(fā)現(xiàn)血塞通能更好地降低患者的TG水平，這可能與本研究常規(guī)應用了貝特類降脂藥有關(guān)。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血塞通注射液能較好地改善患者的炎癥反應，增強抗氧化功能，提高生活質(zhì)量，且在研究中未發(fā)現(xiàn)因使用血塞通注射液所致的不良反應。