生物樣本庫研究泛化知情同意模板的探討*

趙勵彥，劉瑞爽

(1北京大學生物醫學倫理委員會，北京 100191，zgywyls2006@bjmu.edu.cn；2北京大學醫學部公教部，北京 100191)

1 背景

對于涉及人的生物醫學研究，除特殊情況外，法律和倫理上均要求進行知情同意，以此來保護受試者的權利，維持公眾信任。知情同意一般至少包括三個要素：能力、信息、自愿。能力是指受試者能夠作出正常判斷和自我決定的能力，是受試者進行自主選擇的必要前提。信息是指研究者需要向受試者提供可以理解的充分的信息[1]。自愿是受試者在充分知情，沒有受到欺騙、脅迫等影響時自行作出適合自身意愿的決定。對于傳統知情同意的信息內容已形成共識，國際、國內法規也有相對比較具體的要求。但是，生物樣本庫研究很難滿足這些要求，最大的難題是無法提供充分的信息。生物樣本庫知情同意和傳統研究知情同意的最主要區別在于，生物樣本和數據要長期保存用于將來的研究，在獲取樣本和數據時是無法明確具體是用于什么研究的，在一定程度上是不可預期的。因此，需要生物樣本和數據的捐獻者的泛化同意，而不是基于具體研究標準的知情同意[2-3]。

2 生物樣本庫知情同意的現況

我國人口基數大，患者數量多，疾病譜系廣，擁有世界上最大的病例樣本源，臨床采集的海量的生物樣本和臨床信息為科學研究提供了巨大的資源，是生物樣本庫建立的基礎。同時，生物樣本庫的特殊性給傳統知情同意模式也提出了嚴峻挑戰。倫理委員會在審查過程中常會遇到以下幾類涉及生物樣本庫的研究：第一種，涉及使用臨床上常規診療產生的個人健康數據和生物樣本進行的研究，但是，之前這些生物樣本和數據并未獲得過患者的任何形式的關于研究方面的知情同意。鑒于涉及大量生物樣本和大數據，基于時間成本、人力成本及技術水平限制等均不具備取得再次具體知情同意的可行性；第二種，使用之前針對某一特定研究目的采集的生物樣本和數據，之前的知情同意中未提及會用于其他研究目的，而且難以再次聯系到受試者；第三種，患者在入院就診或體檢時，在診療或體檢知情同意書中加一句簡要告知的話，例如“您的醫療數據或生物樣本可能會被用于將來的研究”，或是在醫療知情同意后附一份簡要的樣本庫研究知情同意書，例如“您的血液樣本和/或及手術切除的組織樣本在滿足常規的臨床用途后，對剩余的生物樣本(如腫瘤組織、血液及其他體液等)，在征得您的同意后，我們將保留剩余的樣本，儲存于機構生物樣本庫中。您所捐贈的樣本可能會用于未來的科學研究，促進我們不斷尋找相關疾病的預防和診療的有效手段；您所捐贈的生物樣本也有可能用于日后的基因檢測及敏感藥物的篩選等，從而進一步優化臨床診療，提高診療水平，造福于未來相應患者”；第四種，前瞻性的采集生物樣本和數據用于建立生物樣本庫。

這四種情況都存在一個共性的問題，即如何獲得受試者的知情同意？

對于第一、二種情況，如果要使用這些從未經過患者知情同意的生物樣本和數據，一些倫理委員會折中的做法是，如果將生物樣本和數據進行匿名化或去標識處理后用于研究，不會也不能用于識別特定個體，是可以批準的。雖然這樣做可以盡可能的將患者隱私泄露的風險降至最低，但是還是有很多學者或是倫理委員會的委員認為這種做法沒有在遺傳數據初始收集時予以該研究的知情同意，擅自二次使用，無論是否去識別，均違反了數據處理的合法、公平、透明等原則，是對患者數據保護權等合法權益的侵犯，例如受試者對數據處理的知情權、更正權、刪除權、異議權、隨時退出權等，均因數據被秘密處理而無從體現。而且，去標識的生物樣本和數據對于科學研究的價值也大打折扣。

對于第三種情況，醫生對知情同意的意識已有很大的進步，但是，這種“知情同意”不僅缺乏有效的信息，屬于一攬子同意工作，而且，附在醫療知情同意書中，患者難以拒絕，甚至構成脅迫同意。對于使用這種“一攬子”形式知情同意的可識別的生物樣本和數據是否可以不用再次獲得患者的同意，讓倫理委員會難以作出決定。

對于第四種情況，一般倫理委員會都會建議從一開始就做好知情同意工作，但是，面臨的難題是：怎樣操作這種知情同意？因為這些生物樣本和數據被采集并長期儲存，用于將來的研究，研究者在采集樣本時，無法提供關于將來研究的目的、方法、風險和獲益的詳細信息。受試者難以對參加生物樣本庫研究的風險和獲益作出真實判斷。可能只有每次使用樣本時，將相關信息告知受試者，才能夠做出有意義的評價。但是，研究者認為每次進行新的研究都要重新獲得知情同意是不現實的，成本高，代價大，不具備可行性。有些情況下，受試者可能已經死亡、無法取得聯系，或已失去知情同意的能力，不可能對所有受試者重新開展知情同意工作。另外，有些受試者也不愿被反復打擾。這些情況均可能導致受試者數量的減少，成為影響研究項目正常進行的障礙，從而降低研究的有效性。因此，很多國家提出了泛化知情同意的模式，即受試者將被告知其樣本和健康信息可能被用于將來任何的生物樣本庫研究[3-5]。但是，美國一些學者認為泛化知情同意不滿足共同法案(common rule)的基本要求，因為這種形式的知情同意不能夠向受試者提供充分的信息，無法了解將來研究的性質、風險、獲益以及其他研究信息。一些學者甚至因此認為這種形式的同意不應該算作是知情同意。盡管有很多質疑，但是，泛化知情同意仍被研究者廣泛使用，而且被許多機構推薦。雖然國內沒有明確提出過生物樣本庫研究可以采用泛化知情同意，而在美國，使用去標識的生物樣本和數據進行醫學研究是不需要受試者的知情同意的，但是，這樣做是基于HIPAA法案(Health Insurance Portability and Accountability Act)隱私規則的監管前提之下的，免除知情同意必須征得倫理委員會(IRB)的批準。如果需要使用可識別的個人健康信息和可識別的生物樣本需要獲得受試者的同意。

2011年美國衛生與人類服務部(Department of Health and Human Services,DHHP)、人類研究保護辦公室(Office of Human Research Protections,OHRP)頒布的“The advanced notice of proposed rulemaking”提出使用任何生物樣本的研究，包括從臨床診療中采集的樣本，必須要提供書面知情同意，但是這種同意可以使用“簡化的標準同意書同意廣泛用于將來的研究”[6]。2013年HIPAA修正案提出，將“研究授權需要描述具體的研究目的”改為“只要為受試者提供了足夠的信息使其可以作出合理的知情同意決定，可以授權用于將來的研究”[7]。2014年8月，美國國立衛生研究院(National Institute of Health, NIH)基因數據分享政策(genomic data sharing policy)要求向NIH提交基因數據的研究者要提供受試者對廣泛分享基因和表型數據的知情同意。2017年OHRP頒布了修訂版(2019年生效)的受試者保護的聯邦法規，其中包括獲得廣泛知情同意的要求，并稱之為“泛化知情同意(broad consent)”。泛化知情同意要求研究者向受試者提供關于持續使用它們可識別數據和樣本的一定范圍的選擇，該修訂案將會在2019年開始實施。泛化知情同意不僅可以將以上存在的幾種情況的困境最小化，而且泛化知情同意在一定程度上的一致，對于目的和流程相似的生物樣本庫在國內和國際的合作和共享中提供必要的前提。2018年5月25日生效的歐盟通用數據保護條例(Generol Data Protection Regulation,GDPR)則明確規定科學研究中的數據處理(包括遺傳數據)可采用泛化同意方式，但前提條件是堅持最小必要原則、采取適當的技術與組織措施，保障數據主體的基本權利與自由。對于去識別的數據，GDPR則規定，如果窮盡一切合理措施后，綜合考慮了時間成本、人力成本、技術水準等因素后，如果判斷屬于去識別數據(包括遺傳數據)，則無須就進一步處理數據征得個人的知情同意，但仍應經過倫理委員會的審批。

3 泛化知情同意的信息

泛化知情同意書應該包括哪些內容才能使其成為一種最優的選擇呢？評價最優的知情同意方式需要評價獲得同意的代價和負擔。這些代價包括捐獻者負擔和研究者的時間，還有獲得同意的資源。而且，維持記錄和尊重個體選擇或是進行再次同意的系統也需要相當大的花費和負擔。另外，獲得同意可能減少捐獻者，也可能減少同意未來使用的捐獻者。因此，本文通過具體工作實踐，參考國內外法規、文獻、指南進行泛化知情同意條目的探索，并逐步形成泛化知情同意書的參考模板。包括19個條目，涉及研究的一般信息、數據和生物材料的處理、風險、獲益、退出、結果反饋等方面，針對每個條目進行了相應內容的描述，詳見表1。

表1 泛化知情同意

續表

泛化知情同意與傳統研究知情同意相比，同意書內容中一般認為比較關鍵的要素包括：①基因材料及基因數據將如何保存？保存多久？②這些材料及數據什么時候被銷毀？如何銷毀？③隱私保護措施，例如去標識和再次識別的風險。④哪些個人基因信息會告知于受試者，哪些不會告知以及原因。⑤一旦數據被采集、保存或被分析后對于退出的限制；對兒童研究的限制。⑥父母或法定監護人的同意，同時征求孩子的口頭同意，根據孩子的理解能力提供書面知情同意，并制定孩子達到法定年齡后的再次知情同意計劃。⑦研究發現或意外發現如何反饋。其中一些問題仍存在爭議，例如，基因檢測結果是否應該反饋，如何反饋；在研究中意外發現父子或母子關系非生物學關系，這些信息是否應反饋，都存在倫理爭議。在該模板中，我們描述為“我們不會給您反饋的任何研究的結果。”即使有基因檢測結果反饋，也會補充說明這是研究發現，僅提示有哪方面的風險，會建議您去認證的臨床檢測機構重新測試確定結果，并向醫生咨詢檢測結果或向專業的基因咨詢師咨詢。并說明“這些額外的服務費用需要您自己承擔。”

4 使用審批

使用泛化同意的理想情況分三方面管理，第一，初始泛化同意；第二，在未來從事的具體研究活動，即二次使用樣本庫樣本和信息，不再征得受試者知情同意，但必須經倫理委員會批準；第三，如可行，持續向受試者提供研究進展的信息。

對于倫理委員會評價二次使用，一般應主要關注以下方面的內容：①識別和確保二次使用的目的與獲得受試者同意的內容屬于一致的領域；②評價使用數據和樣本的項目負責人和機構的資質；③當出現新的技術時是否及時更新數據安全保護；④應提供初始獲得樣本和數據研究的IRB批件和獲批的知情同意書；⑤提供包含有將來如何使用數據和樣本情況詳細介紹的協議；⑥IRB要對研究進行持續審查和監查。

總之，給予受試者的信息越詳細，研究者獲得受試者同意所要承擔的時間成本、金錢成本、人力成本、技術要求和壓力等也會隨之增加。使用基于每個具體研究的知情同意無疑會給生物樣本庫研究帶來很大的阻力和限制，往往導致研究不具有可行性。如果不征求受試者的同意或使用一攬子知情同意，即受試者可識別的信息和樣本可用于將來的任何研究，不加任何限制，則缺乏對受試者的尊重，不符合基本的倫理原則。因此，采用泛化知情同意可能較好地平衡了兩者的關系。本文提出的知情同意的條目，還需要進一步的研究、討論，以及來自更多研究者、受試者、同行的意見和建議，以期形成一個較為公認的泛化知情同意模板滿足生物樣本庫研究以及其他大數據研究的需要。