基于CIOMS準(zhǔn)則的真實世界研究倫理問題探討*

姚賀之，孫明月，高 蕊**，訾明杰**

(1中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院臨床藥理研究所，北京 100091，yaohezhi@163.com；2中國中醫(yī)科學(xué)院研究生院，北京 100700)

近年來，真實世界研究(Real World Study, RWS)越來越引起人們的關(guān)注。一方面，以經(jīng)典的解釋性隨機(jī)對照試驗為代表的傳統(tǒng)研究方法所固有的外部真實性缺陷和不斷增加的臨床研究成本，促使人們尋找更高效的評價干預(yù)真實效果(effectiveness)的途徑；另一方面，電子信息技術(shù)輔助的臨床醫(yī)療實踐積累了大量的臨床數(shù)據(jù)，為開展真實環(huán)境下的科學(xué)研究奠定了基礎(chǔ)。2017年8月31日,美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)發(fā)布了《采用真實世界證據(jù)支持醫(yī)療器械的法規(guī)決策》[1]；我國原國家食品藥品監(jiān)督管理總局也在2017年10月8日頒布的《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》[2]中提到：對于臨床急需藥品醫(yī)療器械，可按要求開展屬于RWS的上市后補(bǔ)充研究，這些為RWS的更進(jìn)一步開展提供了政策支持。

美國FDA認(rèn)為[3]RWS證據(jù)與其他證據(jù)的本質(zhì)區(qū)別不在于研究方法和試驗設(shè)計，而在于獲取數(shù)據(jù)的環(huán)境。電子健康記錄(Electronic Health Recaord Solution,EHRs)、保險和賬單數(shù)據(jù)、產(chǎn)品和疾病登記、個人設(shè)備和應(yīng)用數(shù)據(jù)等多種傳統(tǒng)臨床研究環(huán)境之外的醫(yī)療信息均可作為RWS的資源。隨著RWS的不斷擴(kuò)展，這種新的研究形式對現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)倫理操作規(guī)范也提出了新的問題和挑戰(zhàn)。國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(The Council for International Organizations of Medical Sciences,CIOMS)2016版《涉及人的健康相關(guān)研究國際倫理指南》[4]即考慮到了近年來生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的這種變化，將指南范圍從2002版的“生物醫(yī)學(xué)研究”(biomedical research)擴(kuò)展為“健康相關(guān)研究”(health-related research)，涵蓋了觀察性研究、臨床試驗、生物樣本庫以及流行病學(xué)研究。指南新增的第11條、第12條和第22條分別對生物樣本及其相關(guān)數(shù)據(jù)、健康相關(guān)研究數(shù)據(jù)以及來源于網(wǎng)絡(luò)環(huán)境和數(shù)碼工具的健康相關(guān)研究數(shù)據(jù)在采集、存儲和利用過程中的倫理規(guī)范提出了建議，以數(shù)據(jù)來源為類目對RWS的倫理問題進(jìn)行了探討。本文嘗試從臨床醫(yī)學(xué)研究基本程序，即設(shè)計、測量和評價(design，measurement and evaluation，DME)的角度對RWS與傳統(tǒng)臨床研究進(jìn)行橫向比較，分析梳理RWS各階段潛在的主要倫理問題，以期為RWS中的受試者權(quán)益保護(hù)實踐提供思路和參考。

1 RWS與傳統(tǒng)臨床研究比較

臨床醫(yī)學(xué)研究的DME作為臨床流行病學(xué)的核心，扼要而明確地概括了臨床醫(yī)學(xué)研究的程序和方法[5]。以下嘗試以此為綱目，對RWS與傳統(tǒng)臨床研究作一梳理比較(見表1)。

表1 RWS與傳統(tǒng)臨床研究比較

2 RWS各階段潛在倫理問題探討

基于上述比較，筆者針對RWS各階段的特點提出其潛在的倫理問題，結(jié)合準(zhǔn)則中的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行探討。

2.1 知情同意

知情同意是包括RWS在內(nèi)的所有涉及人體的生物醫(yī)學(xué)研究最基本和最重要的倫理要求之一[8]，恰當(dāng)合理的知情告知內(nèi)容和告知方式是踐行受試者保護(hù)的重要環(huán)節(jié)。為適應(yīng)RWS的實際特點，如在采集患者信息或生物樣本時已明確采集目的，必須遵照相關(guān)規(guī)定明確獲得患者知情同意。這種具有明確內(nèi)容的特定知情同意與傳統(tǒng)臨床研究中所采取的方式基本一致。然而，由于RWS多利用臨床診療中積累的電子病歷信息或剩余的生物樣本，在采集之初對于其研究應(yīng)用目的尚不明確，因此，傳統(tǒng)臨床研究中通常采用的特定知情同意在RWS中應(yīng)用有限，在RWS的知情告知與同意階段可酌情考慮選擇下列方式：

不同于明確的特定知情同意，泛知情同意指患者可選擇是否同意參與將來某一類型的研究，這種知情同意方式隨著生物樣本庫的廣泛建立及應(yīng)用增多從而逐漸引發(fā)更多的關(guān)注。泛知情同意并不是無限制的同意；相反，其要求應(yīng)詳細(xì)說明下列內(nèi)容以規(guī)范生物樣本信息在未來研究中的應(yīng)用：①采集生物樣本信息的目的和用途；②樣本的儲存條件和期限；③該生物樣本信息的使用權(quán)限；④生物樣本信息庫管理員的聯(lián)系方式，以便受試者可隨時了解其樣本信息的使用情況；⑤生物樣本信息的預(yù)期使用情況：受試者的樣本信息是否將用于基礎(chǔ)研究、應(yīng)用研究抑或商業(yè)目的；⑥意外或非預(yù)期的研究發(fā)現(xiàn)或結(jié)果及其處理方式。泛知情同意作為一種為未來研究提供同意的可行方式，在RWS中具有較廣闊的應(yīng)用前景；但是，規(guī)范合理的研究監(jiān)管、系統(tǒng)有序的生物樣本庫治理是泛知情同意應(yīng)用的前提，倫理委員會有責(zé)任對研究的實際開展情況進(jìn)行審查，以明確是否與知情同意的內(nèi)容相符。

2.1.2 知情選擇退出(opt-out)。

由于臨床診療過程中保存的醫(yī)療信息以及剩余的生物樣本為研究者提供了RWS的廣泛素材。對于這些資源在未來研究中的使用，無論是采用特定知情同意抑或泛知情同意，在臨床診療的具體情境中都有一定的執(zhí)行難度。因此，知情選擇退出程序不失為一種可接受的選擇。“知情選擇退出”指除非患者明確拒絕，否則其相關(guān)材料可被留存并用于研究。

當(dāng)然，需注意知情選擇退出程序應(yīng)滿足如下條件：①患者需知曉存在該程序；②需為患者提供充分的信息；③患者需知曉其擁有撤回相關(guān)數(shù)據(jù)的權(quán)利；④需為患者拒絕參加研究提供切實可行的操作流程。比如，在患者就診或者入院時廣而告之或公示：本醫(yī)療機(jī)構(gòu)已經(jīng)設(shè)有生物樣本庫，臨床醫(yī)療過程中的剩余生物樣本及患者的醫(yī)療數(shù)據(jù)可能被用于未來研究，所有這些留存樣本及醫(yī)療數(shù)據(jù)進(jìn)入研究前將進(jìn)行去鏈接及去可識別化處理，即無法從樣本識別出患者的個人信息，這些研究結(jié)果將盡量發(fā)表在公共可及的平臺上，以便為公眾提供更好的服務(wù)。基于此公示，還需告知患者擁有拒絕留存?zhèn)€人信息或生物樣本的權(quán)利。

另外，下列情況不宜采用知情選擇退出程序：①研究風(fēng)險超過個人最小風(fēng)險；②研究涉及使用有爭議或有重大影響的技術(shù)時，例如永生細(xì)胞系培養(yǎng)；③研究涉及某些特定組織類型，如生殖細(xì)胞、基因等；④研究在弱勢的群體中開展。對于上述類型的研究，倫理委員會需審核決定是否需要采用特定知情同意。

2.1.3 免除知情同意。

采用剩余生物樣本信息開展的研究申請免除知情同意時，倫理委員會需基于以下主要方面審核免除的合理性：①獲取個人知情同意在操作層面或經(jīng)費上無法實現(xiàn)；②研究必須具有重要的社會價值；③研究對受試者及其群體造成的風(fēng)險不超過最小風(fēng)險。這種情況在RWS中涉及調(diào)用臨床醫(yī)療數(shù)據(jù)或使用既往留存血樣時十分常見，應(yīng)慎重評價是否可免除知情同意。

最高人民法院知識產(chǎn)權(quán)法見解及其作成方式的評價與反思.........................................................................劉孔中 張浩然 05.40

2.2 數(shù)據(jù)管理

隨著生物樣本庫的建設(shè)推廣、網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)資源和移動設(shè)備數(shù)據(jù)可及性和便利性的提高，以此為數(shù)據(jù)來源開展的RWS日益增多。2016版準(zhǔn)則中特別新增了相關(guān)條目，對其數(shù)據(jù)使用及管理過程中的倫理問題給出了建議：

2.2.1 生物樣本庫數(shù)據(jù)。

生物樣本庫是指集中保存人類生物材料，以用于臨床疾病治療及生命科學(xué)研究的應(yīng)用系統(tǒng)，一般包含生物源資料、遺傳信息系統(tǒng)和表型信息三個要素。生物樣本信息庫是醫(yī)學(xué)研究尤其是RWS的重要資源，對于探索新的診療途徑、優(yōu)化研發(fā)配置具有重要的意義[9]。建有生物樣本庫的機(jī)構(gòu)必須采取有效的責(zé)任制管理機(jī)制，對生物樣本庫的建設(shè)、運行、使用實行有效的全程監(jiān)管，至少應(yīng)明確以下方面的管理權(quán)責(zé)和內(nèi)容(見圖1)，為RWS中潛在受試者的權(quán)益保護(hù)提供切實的管理基礎(chǔ)。

圖1 生物樣本庫的全程監(jiān)管

生物樣本信息的泄露可能會對受試者造成傷害、羞辱或困擾。生物樣本信息庫的負(fù)責(zé)人員有責(zé)任采取相關(guān)措施維護(hù)受試者信息的機(jī)密性，如：采用匿名或編碼形式標(biāo)記生物樣本信息材料；只為研究者提供匿名或編碼的材料，限制第三方的獲取權(quán)限；生物樣本信息材料的身份鑒認(rèn)代碼應(yīng)妥善保管；在知情告知過程中，生物樣本信息庫的管理人員有責(zé)任告知潛在受試者隱私保護(hù)的具體措施、限度以及隱私泄露的潛在不良后果。應(yīng)意識到，隨著數(shù)據(jù)融合技術(shù)的提高，完全匿名化變得越來越困難，而從留存材料中移除個人信息也就越來越重要。

當(dāng)研究方案要求在研究記錄中保存生物樣本信息材料的個人標(biāo)識時，研究者應(yīng)向倫理委員會解釋該操作的必要性以及將采取的相應(yīng)保密措施。“加強(qiáng)未來研究價值”這一理由是可以考慮接受的，但在實踐過程中，需要認(rèn)真權(quán)衡隱私保護(hù)和數(shù)據(jù)價值間的平衡。

2.2.2 網(wǎng)絡(luò)和移動設(shè)備來源數(shù)據(jù)。

對于網(wǎng)絡(luò)及移動設(shè)備來源數(shù)據(jù)的隱私保護(hù)必要性，有觀點認(rèn)為：由個人自主在網(wǎng)上發(fā)布的信息屬于公共信息，可以被商業(yè)機(jī)構(gòu)使用和交易，因此不需要研究的特殊保護(hù)和使用知情。但這種觀點顯然沒有意識到：網(wǎng)絡(luò)用戶實際上極少能恰當(dāng)理解個人數(shù)據(jù)會被如何存儲和使用。盡管信息來源于公共數(shù)據(jù)庫，但研究者應(yīng)意識到有些人可能不愿將其數(shù)據(jù)用于研究，網(wǎng)絡(luò)用戶可能無法完全理解自身行為的后果，并且可能會在得知其數(shù)據(jù)用于不知情的研究時感到隱私被侵犯。關(guān)于網(wǎng)絡(luò)來源數(shù)據(jù)的使用規(guī)范由于社會文化以及公共與私人信息的邊界模糊等問題，不同國家和地區(qū)的法律和道德標(biāo)準(zhǔn)尚不一致，在實際使用過程中應(yīng)參照網(wǎng)絡(luò)信息安全和社會隱私道德的相關(guān)規(guī)范。

即使研究使用的數(shù)據(jù)和信息在網(wǎng)絡(luò)上已公開可得，也不能減少研究者在數(shù)據(jù)使用過程中應(yīng)承擔(dān)的隱私保護(hù)責(zé)任；相反，未經(jīng)授權(quán)或不經(jīng)意泄露的風(fēng)險，加之信息技術(shù)的發(fā)展對于數(shù)據(jù)識別能力的增強(qiáng)，使得網(wǎng)絡(luò)環(huán)境下的數(shù)據(jù)安全和隱私保護(hù)更應(yīng)引起重視，尤其對于弱勢群體和其他可能面臨研究信息泄露不良后果的高風(fēng)險群體，更應(yīng)告知潛在的風(fēng)險。

對于隱私風(fēng)險的評估應(yīng)包括隱私威脅的范圍、加劇因素、隱私暴露的可能性以及由于隱私暴露造成的風(fēng)險程度和嚴(yán)重程度。一些隱私風(fēng)險可能很難預(yù)測，因為數(shù)據(jù)是在各種環(huán)境中積累、組合和使用的。例如，使用移動設(shè)備進(jìn)行臨床或公共衛(wèi)生干預(yù)的研究越來越普遍，移動設(shè)備的便利性和可及性，使其能方便地收集數(shù)據(jù)并快速地在各處傳輸。研究者在使用移動電話和應(yīng)用程序收集數(shù)據(jù)時必須意識到，這些設(shè)備和應(yīng)用程序各自可能具有不同的隱私特性和限制。

隱私風(fēng)險涉及的不僅是數(shù)據(jù)中特定字段、屬性或關(guān)鍵字的存在與否，其大部分原因潛藏于數(shù)據(jù)整合或鏈接所造成的個人信息暴露。隱私保護(hù)的常規(guī)方法如傳統(tǒng)的去識別技術(shù)往往只能提供有限的保護(hù)。應(yīng)基于研究目的和數(shù)據(jù)類型、內(nèi)容等，在研究過程中信息處理的不同階段選取恰當(dāng)措施以控制隱私風(fēng)險。

2.3 研究結(jié)果

由于RWS結(jié)果往往涉及大數(shù)據(jù)的整合，因此應(yīng)在知情同意中明確是否告知受試者研究結(jié)果；并應(yīng)向受試者說明生物樣本信息的留存目的不是為個人提供診斷，以防受試者將無結(jié)果告知誤解為自身無疾病或其他情況；基因研究結(jié)果在受試者同意的情況下應(yīng)予以告知。可為受試者提供分層知情同意[10]，允許受試者選擇其希望獲知的信息范圍和內(nèi)容，以便受試者在更大程度上把控個人信息。

原則上，研究結(jié)果告知應(yīng)遵循以下原則：結(jié)果必須具有分析效度、臨床意義并可引起臨床干預(yù)措施的調(diào)整。這意味著必須公布涉及重大健康問題的并可影響生命安危或直接影響臨床實踐的數(shù)據(jù)；而無需告知不確定其科學(xué)效度或臨床意義的信息。倫理委員會也應(yīng)就基因信息告知中是否需要個體咨詢展開評估。在一些情況下，可能需要對研究結(jié)果告知制定倫理責(zé)任的管理計劃。

研究者應(yīng)當(dāng)在數(shù)據(jù)收集、處理和發(fā)表的全過程中進(jìn)行風(fēng)險管控，并在研究之初即應(yīng)設(shè)立合理的計劃。出于隱私考慮，數(shù)據(jù)的網(wǎng)上發(fā)表應(yīng)采取相對保守的方式。學(xué)術(shù)論文發(fā)表中經(jīng)常要求研究者公開原始數(shù)據(jù)，有時甚至要求采取開放的數(shù)據(jù)形式。這種公開對于包含受試者個人鑒認(rèn)信息或關(guān)鍵屬性的數(shù)據(jù)集存在一定風(fēng)險，因為其可能會在數(shù)據(jù)庫鏈接或整合的過程中造成信息泄露。一旦原始數(shù)據(jù)在網(wǎng)上公開，研究者就無法掌控數(shù)據(jù)的使用方式和環(huán)境。因此，應(yīng)采取相應(yīng)的保護(hù)措施最大限度地控制研究結(jié)果發(fā)表過程中的隱私風(fēng)險。

3 RWS在藥械上市后再評價中可能涉及的倫理問題

藥械獲批上市并不意味著對其評價的結(jié)束，而是表明其已基本具備在社會范圍內(nèi)廣泛使用的條件。由于藥品上市前研究存在使用人群有限、觀察周期較短、新藥審批制度的時代限制等局限性，藥械上市后再評價即根據(jù)醫(yī)藥學(xué)的最新學(xué)術(shù)水平，從藥理學(xué)、藥劑學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、藥物流行病學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、藥品質(zhì)量及藥物政策等方面，對已批準(zhǔn)上市的藥品安全性、有效性和費用效益等方面進(jìn)行更為科學(xué)充分的評估，我國上市后再評價所依據(jù)的法規(guī)主要為《藥品管理法》與《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》。從藥品再評價文獻(xiàn)檢索結(jié)果來看，主要評價方法有臨床試驗、藥物流行病學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)等。隨著互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)發(fā)展促進(jìn)的大量真實世界醫(yī)療相關(guān)數(shù)據(jù)的常規(guī)收集，RWS也可為藥械有效性和安全性等評價提供重要依據(jù)。

RWS在藥械上市后再評價中應(yīng)對以下可能的倫理問題給予特別關(guān)注：

3.1 知情同意及其獲取

在RWS中涉及患者病歷記錄、剩余生物樣本材料使用時，應(yīng)注意選擇恰當(dāng)?shù)闹橥夥绞剑恢楦嬷膬?nèi)容應(yīng)做到真實充分、通俗易懂；倫理審查也應(yīng)充分明確免除知情同意的條件。

3.2 隱私保護(hù)

RWS涉及常規(guī)性、監(jiān)管或非監(jiān)管目的下收集的不同來源的患者健康相關(guān)數(shù)據(jù)資料，公共和隱私的界限在法律、道德、文化的背景下模糊不清；互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)的發(fā)展使得傳統(tǒng)的去識別(de-identification)方法所能提供的保護(hù)越來越有限，因此，RWS的開展與倫理審查過程中社區(qū)代表和信息技術(shù)人員的參與必不可少。

3.3 利益

RWS有時會產(chǎn)生一些意料之外的研究結(jié)果，如基于醫(yī)療大數(shù)據(jù)的藥品再評價研究擴(kuò)大了藥品的適應(yīng)證。當(dāng)研究者可能從研究結(jié)果中獲利時，有義務(wù)讓研究對象獲知這種可能性，并恰當(dāng)處理研究產(chǎn)生的利益沖突。

4 結(jié)語

RWS模式模糊了傳統(tǒng)臨床研究與治療的界限，在良好的研究環(huán)境下，在有序合規(guī)的治理監(jiān)管體系內(nèi)，RWS可以更順暢地開展，作為研究者的臨床醫(yī)生的首要目標(biāo)與常規(guī)診療一致；受試者承擔(dān)的風(fēng)險也與其作為患者時的臨床醫(yī)療風(fēng)險一致，且其權(quán)益不會受影響。隨著RWS研究的逐漸發(fā)展，其與診療常規(guī)的一致性和相容性所帶來的新的研究倫理問題更為復(fù)雜難解，值得我們進(jìn)一步關(guān)注和探討。

生命倫理學(xué)的發(fā)展歷程正是這樣隨著研究不斷出現(xiàn)的新領(lǐng)域、新方法、新問題而加以質(zhì)疑-調(diào)整-逐漸深化-再次質(zhì)疑-再次調(diào)整-再次深化的過程。本質(zhì)上，我們始終在“尊重、善行和公正”的現(xiàn)實道路上找尋科學(xué)與倫理的平衡[11]。