埃克替尼對比厄洛替尼聯(lián)合放療治療老年EGFR突變型Ⅲ期肺腺癌患者的臨床分析

覃莉 陳瑤舟 黃海欣 王占宇 黃健 王國棟 劉龍靜 黃東寧

[摘要] 目的 比較埃克替尼與厄洛替尼分別聯(lián)合放療治療老年Ⅲ期肺腺癌的臨床療效和安全性。方法 研究對象為方便選取該院2012年10月—2017年12月治療的120例老年Ⅲ期肺腺癌患者，隨機將所有研究對象分為兩組，分別為埃克替尼組及厄洛替尼組，每組60例，評估兩組患者的臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 埃克替尼組有效率ORR為51.7%，疾病控制率為DCR為85.0%，中位PFS （12.8±0.511）個月，厄洛替尼組有效率ORR為46.7%，疾病控制率為DOR為76.7%，中位PFS （9.1±0.861）個月，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.561，χ2=5.242，t=4.513，P<0.05）；埃克替尼與厄洛替尼組的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為皮疹、腹瀉、ALT和（或）AST升高等，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 埃克替尼聯(lián)合放療治療老年Ⅲ期肺腺癌的臨床療效顯著高于厄洛替尼聯(lián)合放療，同時埃克替尼聯(lián)合放療與厄洛替尼聯(lián)合放療不良反應(yīng)相似。

[關(guān)鍵詞] 埃克替尼；厄洛替尼；老年Ⅲ期肺腺癌

[中圖分類號] R734 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-0742（2019）03（c）-0114-03

[Abstract] Objective To compare the clinical efficacy and safety of Icotinib hydrochloride and pemetrexed in the treatment of old-age type III lung adenocarcinoma. Methods Convenient select 120 patients with advanced lung adenocarcinoma who were treated in hospital from October 2012 to Dceember 2017 were randomly divided into two groups， the Icotinib group and Erlotinib group. Results The effective ORR of the ectatinib group was 51.7%， the disease control rate was 85.0%， the median PFS was （12.8±0.511） months， the erlotinib group had an effective ORR of 46.7%， and the disease control rate was 76.7%. The median PFS was （9.1±0.861）months， and the difference between the two groups was statistically significant （χ2=4.561， χ2=5.242， t=4.513， P<0.05）. The adverse reactions of ectinib and erlotinib group were mainly manifested for rash， diarrhea， ALT and/or AST elevation， there was no significant difference between the two groups （P>0.05）. Conclusion The clinical efficacy of Icotinib combined with cisplatin in the treatment of EGFR mutant stage III lung adenocarcinoma is significantly higher than that of Erlotinib plus cisplatin. Icotinib combined with cisplatin is not compatible with Erlotinib plus cisplatin， which is less reaction and higher safety.

[Key words] Icotinib； Erlotinib； Old-age type III lung adenocarcinoma

近年來，全世界肺癌的發(fā)病率、死亡率呈現(xiàn)持續(xù)上升的總體趨勢，而在中國，肺癌己成為發(fā)病率最高、增長速度最快的惡性腫瘤，非小細胞肺癌（NSCLC）約占肺癌的80%～85%，大部分患者就診時已是肺癌中晚期，錯失手術(shù)機會，此時則只能以化療、放療為基礎(chǔ)的綜合治療為主[1]。然而，此時化療在療效方面已處于平臺期，單純的增加化療藥物劑量，不利于進一步治療，副作用更明顯[2]。隨著小分子靶向藥物在非小細胞肺癌的靶向治療中的廣泛應(yīng)用，伴有EGFR突變的肺腺癌患者迎來曙光。埃克替尼是由我國自主研制的的一種特異性的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，體內(nèi)外研究均表明埃克替尼對NSCLC有較強的抑制作用[3]。該研究方便選取2012年10月—2017年12月該院腫瘤科收治的120例經(jīng)病理確診、基因?qū)W檢測為EGFR基因18～21外顯子突變的III期肺腺癌患者。比較埃克替尼與厄洛替尼分別聯(lián)合放療治療EGFR突變型晚期肺腺癌，觀察兩組患者的臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況，為患者提供更好的治療選擇。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該研究在獲得倫理委員會批準(zhǔn)后，方便選取120例在柳州市工人醫(yī)院住院診治的EGFR基因突變III期肺腺癌患者，年齡為65～85歲，已簽署知情同意書為研究對象，所有患者均為接受過放化療。研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織學(xué)或細胞學(xué)確診的非小細胞肺癌（IIIa和IIIb期）；②EGFR基因為敏感突變（突變檢測方法可為ARMS-PCR法）；③未曾接受過抗腫瘤治療的初治患者或接受過治療后疾病進展的患者；④既往未使用EGFR抑制劑；⑤有可評估的病灶，根據(jù)實體瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1），至少有一個單徑可測量病灶，其最長徑采用螺旋CT測量≥10 mm；⑥65歲≤年齡≤85歲；⑦ECOG行為狀態(tài)評分0～1分，預(yù)期壽命大于12周；⑧取得患者或其法定代理人簽署的知情同意書；⑨依從研究方案和隨訪流程。研究對象排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往使用過EGFR抑制劑；②混有鱗癌、小細胞肺癌成份的患者；③對埃克替尼過敏；④無可測量病灶；⑤其他研究者認為不適合入組的情況。

1.2 治療方法

隨機將120例患者分為兩組，每組60例。埃克替尼組：埃克替尼（國藥準(zhǔn)字 H20110061）125 mg/次，3次/d，（放療第1天開始口服，d1～d42）+胸部調(diào)強放療；厄洛替尼組： 厄洛替尼（國藥準(zhǔn)字 J20170030；厄洛替尼500 mg/m2 d1，每3周期重復(fù)，共4個周期 ）+胸部調(diào)強放療。每隔2個化療周期需要對患者復(fù)查，進行影像學(xué)檢查，評價臨床療效及安全性，直到腫瘤發(fā)生進展或患者退出。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

①根據(jù)RECIST實體瘤客觀療效評價方法評估治療效果：完全緩解（CR）：所有靶病灶消失；部分緩解（PR）：靶病灶最長徑之和與基線狀態(tài)比較，至少減少30%；疾病進展（PD）：靶病灶最長徑之和與治療開始之后所記錄到的最小的靶病灶最長徑之和比較，增加20%或出現(xiàn)一個或多個新病灶；病灶穩(wěn)定（SD）：介于部分緩解和疾病進展之間；客觀有效率（ ORR） =CR + PR，疾病控制率（ DCR） =CR + PR+ SD。無進展生存期（ PFS） 指患者首次用藥到疾病進展時間。

②根據(jù)不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)NCI CTCAE 4.0版常見毒性分級標(biāo)準(zhǔn)評價治療安全性。

1.4 統(tǒng)計方法

使用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量采用t檢驗；計數(shù)資料組間采用χ2檢驗和Fisher精確檢驗比較，生存分析采用Kaplan-Meier法，生存時間比較采用Log-rank，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

120例老年EGFR突變型Ⅲ期肺腺癌患者均經(jīng)病理學(xué)或基因?qū)W證實為肺腺癌。其中小于75歲人數(shù)為54例，大于或等于75歲人數(shù)為66例，中位年齡為73歲（65～85歲）；其中男性63例，女性57例；有吸煙史75例，無或少吸煙史45例；根據(jù)美國東腫瘤協(xié)會組（ECOG） 體能狀態(tài)評分： 0～1分120例；依據(jù)IASLC 2009（ 國際肺癌研究協(xié)會） 修訂的肺癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)，72 例患者為Ⅲa期，48例為Ⅲb期。

2.2 臨床療效

埃克替尼組患者均持續(xù)服用埃克替尼超過1個月，厄洛替尼組患者均完成超過3周期的化療，在治療過程中，無患者發(fā)生與治療相關(guān)的死亡情況。埃克替尼組ORR為51.7%，DCR為85.0%，厄洛替尼組ORR為46.7%，DCR為76.7%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ P<0. 05）。該研究隨訪至2017 年12月30 日，埃克替尼組中位PFS為（12.8±0.511）個月，厄洛替尼組中位PFS為（9.1±0.861）個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0. 05），見表1。

2.3 安全性

根據(jù)CTCAE v4.0標(biāo)準(zhǔn)評判兩種治療方案的安全性，埃克替尼組患者治療后發(fā)生與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為皮疹16例（26.7%）、腹瀉10例（16.7%）、ALT和（或）AST升高8例（13.3%），多為Ⅰ～Ⅱ級不良反應(yīng)，且未發(fā)生Ⅳ級或以上不良反應(yīng)，多數(shù)患者經(jīng)對癥治療后均能夠好轉(zhuǎn)。厄洛替尼組主要不良反應(yīng)也為皮疹14例（23.3%）、腹瀉8例（13.3%）、ALT和（或）AST升高8例（13.3%），兩組比較均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ P>0.05），見表2。

3 討論

大約有80%～85%的NSCLC患者可以檢測到EGFR的高表達[3]，其中以NSCLC中的肺腺癌最為常見。EGFR過度表達與腫瘤細胞增殖、血管形成、腫瘤細胞的活動、黏附、侵襲、轉(zhuǎn)移及細胞凋亡有關(guān)。表皮生長因子受體絡(luò)氨酸酶抑制劑（EGFR-TKIs）藥物，如國外進口的厄洛替尼和吉非替尼，其可通過選擇抑制ATP與EGFR-TK的ATP結(jié)合位點結(jié)合，從而抑制EGFR-TKI的活性，阻斷信號傳導(dǎo)通路中的EGFR，發(fā)揮抗腫瘤增殖、抑制血管生長和抗細胞遷移等作用以實現(xiàn)抗腫瘤效應(yīng)[4]。然而，這些進口藥價格昂貴，給患者及家屬帶來沉重的經(jīng)濟負擔(dān)。埃克替尼是我國自主研發(fā)的第一個EGFR-TKI藥物，其結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶基團的抗葉酸制劑，通過破壞細胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞復(fù)制，從而起到抑制EGFR突變的肺腺癌的生長[5-6]。此外，埃克替尼相比進口的厄洛替尼和吉非替尼，具有明顯的價格優(yōu)勢。

于曉露等[7]應(yīng)用埃克替尼治療的98例EGFR突變晚期肺腺癌患者，結(jié)果該組患者的埃克替尼組ORR為68.4%，DCR為88.8%，中位PFS為15.5 個月。與該項目研究的埃克替尼組結(jié)果基本相似：ORR為51.7%，DCR為85.0%，中位PFS平均數(shù)為（12.8±0.511）個月。然而，厄洛替尼組ORR為46.7%、DCR為76.7%、中位PFS平均數(shù)為（9.1±0.861）個月，因而兩組ORR、DCR、中位PFS比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ P<0.05）。叢日楠等[8]應(yīng)用埃克替尼和厄洛替尼治療的EGFR突變晚期非小細胞肺癌患者，發(fā)現(xiàn)兩組的主要不良反應(yīng)，為皮疹及腹瀉， 其中厄洛替尼組皮疹3例、腹瀉6例、不良反應(yīng)發(fā)生率為34.6%；埃克替尼組皮疹5例、腹瀉4例、不良反應(yīng)發(fā)生率為37.5%，且兩組的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。在該研究中也同樣發(fā)現(xiàn)，埃克替尼和厄洛替尼治療組相關(guān)不良反應(yīng)也主要為皮疹、腹瀉等，且兩組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

綜上所述，該次研究結(jié)果提示埃克替尼相比較于厄洛替尼分別聯(lián)合放療治療EGFR基因突變的III期肺腺癌患者具有更好的臨床療效，且更具有安全性。但由于埃克替尼上市時間較短，臨床研究還較薄弱，缺乏前瞻性，大樣本的臨床研究，今后將進一步開展相關(guān)研究，推進埃克替尼在臨床上的應(yīng)用。

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（收稿日期：2018-12-25）