帕瑞昔布與地佐辛超前鎮(zhèn)痛對(duì)肝炎肝硬化患者術(shù)后鎮(zhèn)痛及凝血功能的影響

盧敬利 鄭 翔

作者單位：浙江省臨海市第一人民醫(yī)院麻醉科（臨海 317000）

圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛是外科手術(shù)較為關(guān)注問(wèn)題之一，臨床上一般予以非甾體類抗炎藥進(jìn)行超前鎮(zhèn)痛對(duì)術(shù)后切口疼痛進(jìn)行有效控制[1]，目前最為常見(jiàn)的藥物為帕瑞昔布，但多數(shù)患者仍存在鎮(zhèn)痛不理想問(wèn)題。近年來(lái)一種新型阿片受體混合激動(dòng)-拮抗劑地佐辛與帕瑞昔布聯(lián)合進(jìn)行超前鎮(zhèn)痛，取得較好鎮(zhèn)痛效果[2]。肝炎肝硬化患者體內(nèi)對(duì)鎮(zhèn)痛藥物的藥代動(dòng)力學(xué)顯著異于肝功能正常人群，患者術(shù)前超前鎮(zhèn)痛聯(lián)合應(yīng)用帕瑞昔布與地佐辛的鎮(zhèn)痛效果變化情況尚未見(jiàn)臨床報(bào)道[3]。同時(shí)肝炎肝硬化患者機(jī)體凝血功能降低，應(yīng)用非甾體類抗炎藥（NSAID）帕瑞昔布以及地佐辛是否會(huì)進(jìn)一步抑制凝血功能也存在爭(zhēng)議[4]。因此本研究評(píng)估帕瑞昔布聯(lián)合地佐辛超前鎮(zhèn)痛對(duì)肝炎肝硬化患者術(shù)后鎮(zhèn)痛效果及凝血功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年2月—2018年2月在浙江省臨海市第一人民醫(yī)院行腹部手術(shù)的肝炎肝硬化患者96例，其中男47例，女49例；年齡43～68歲，體質(zhì)量45～68kg，均簽訂知情同意書(shū)，本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。所有患者依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為三組（聯(lián)合組，帕瑞昔布組，對(duì)照組）每組32例。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）本研究肝炎肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2000年西安會(huì)議制定的《病毒性肝炎防治方案》[5]；（2）患者肝功能 Child 分級(jí)[6]為 A級(jí)且麻醉ASA評(píng)級(jí)[7]為Ⅰ～Ⅲ級(jí)；（3）均接受腹部手術(shù)；（4）手術(shù)時(shí)間不超過(guò) 6h。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有心、肺、肝、腎等重要臟器功能障礙；（2）既往有消化道潰瘍和支氣管哮喘病史；（3）存在嚴(yán)重凝血功能障礙或血液系統(tǒng)疾病以及術(shù)中出血量大于800mL；（4）對(duì)本研究所用帕瑞昔布與地佐辛藥物過(guò)敏；（5）術(shù)前1個(gè)月內(nèi)使用阿司匹林或華法林等抗凝藥物。

1.2 方 法 所有患者術(shù)前均予以糾正水電解質(zhì)酸堿失衡、改善肝功能、擴(kuò)充血容量等對(duì)癥處理，常規(guī)禁飲禁食8h，手術(shù)前30min所有患者均肌注阿托品0.5mg及苯巴比妥0.1g。常規(guī)開(kāi)放靜脈通路、吸氧，常規(guī)監(jiān)測(cè)呼吸頻率（RR）、心率（HR）、血壓（BP）、心電圖（ECG）、動(dòng)脈血氧飽和度（SpO2）。各組處理分別為：聯(lián)合組麻醉誘導(dǎo)前10min靜注帕瑞昔布40mg（規(guī)格：40mg/瓶，美國(guó)輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)85820004）與地佐辛（規(guī)格：5mg/mL，揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)14070341）5mg；帕瑞昔布組麻醉誘導(dǎo)前10min單用帕瑞昔布40mg靜注；對(duì)照組麻醉誘導(dǎo)前10min予以生理鹽水2mL靜注。

麻醉誘導(dǎo)各組患者均采用丙泊酚（商品名：得普利麻，規(guī)格：10mg/mL，英國(guó)阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)EA008）以及瑞芬太尼（商品名：瑞捷，規(guī)格：1mg/瓶，宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，批號(hào)6130614）靶控輸注，維持效應(yīng)部位濃度分別為3～6μg/mL和3～6ng/mL。靜注順式阿曲庫(kù)銨（規(guī)格：10mg/瓶，江蘇東英藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)10090213）0.15mg/kg，待患者完全肌松后予以氣管插管并呼吸機(jī)輔助呼吸，具體參數(shù)：VT 8～10mL/kg，吸呼比 1：2，呼吸頻率 10～12bpm，維持 PETCO2在 35～45mmHg（1mmHg=0.133kPa）范圍。手術(shù)結(jié)束前 10min停用全部麻醉用藥，并予以4mL/min流量氧氣沖洗氣道。三組患者手術(shù)結(jié)束后均送入恢復(fù)室觀察，待達(dá)到拔除氣管導(dǎo)管指征后，予吸痰后拔除氣管導(dǎo)管。三組患者術(shù)后均未使用鎮(zhèn)痛泵。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 鎮(zhèn)痛效果評(píng)估指標(biāo) 分別于術(shù)后即刻（T0）、術(shù)后 1h（T1）、2h（T2）、4h（T3）、12h（T4）五個(gè)時(shí)間點(diǎn)，記錄三組患者疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分[8]（VAS）、視覺(jué)模擬鎮(zhèn)靜評(píng)分[9]（Ramsay）及外周靜脈血β-內(nèi)啡肽（β-EP）水平差異。（1）VAS評(píng)分：0分為自覺(jué)無(wú)痛或稍有疼痛，能安定配合；1～2分自感輕度疼痛，但可忍受；3～4分為中度疼痛，忍受困難，難以有效配合；5～10分為重度疼痛，不能忍受。本研究以0～4分判斷為鎮(zhèn)痛有效。（2）Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分：1分為患者煩躁不安；2分為表情安靜，配合合作；3分為患者嗜睡，但仍能聽(tīng)從指令；4分為患者處于淺睡眠狀態(tài)，用力呼喊能喚醒；5分患者處于中度睡眠狀態(tài)，呼吸反應(yīng)遲鈍；6分為患者處于深睡狀態(tài)，用力呼喊不醒。（3）β-EP檢測(cè)：三組患者在上述五個(gè)時(shí)間點(diǎn)抽取外周靜脈血3～5mL置于試管中，在4℃環(huán)境溫度下以3000r/min速度離心10min，取上層血清待測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定樣本中血清β-EP濃度，試劑盒購(gòu)自美國(guó)Sigma公司（批號(hào)），操作步驟按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

表1 三組肝炎肝硬化患者一般資料比較（±s）

注：聯(lián)合組使用帕瑞昔布+地佐辛；帕瑞昔布組單用帕瑞昔布；對(duì)照組予生理鹽水

組別聯(lián)合組帕瑞昔布組對(duì)照組F/χ2 值P值例數(shù)32 32 32年齡（歲）54.3±9.8 52.7±10.2 53.2±9.6 4.658 0.098性別比男 女16 15 16 16 17 16 3.726 0.177體質(zhì)指數(shù)（kg/m2）18.1±2.2 17.9±2.6 18.6±2.8 4.527 0.119白蛋白（g/L）33.4±1.8 34.1±2.0 38.6±2.2 4.816 0.089高血壓病史（%）53.1（17/32）50.0（16/32）46.9（15/32）4.617 0.103糖尿病史（%）37.5（12/32）40.6（13/32）37.5（12/32）4.767 0.093

1.3.2 凝血功能評(píng)估指標(biāo) 所有患者分別在術(shù)前及術(shù)后4h抽取外周靜脈血，測(cè)定三組患者凝血酶原時(shí)間（PT）、激活部分凝血酶原時(shí)間（APTT）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、纖維蛋白原濃度（Fib）及血小板聚集率。

1.3.3 圍手術(shù)期蘇醒相關(guān)指標(biāo) 分別記錄三組患者手術(shù)時(shí)間、蘇醒時(shí)間、拔管時(shí)間和蘇醒期躁動(dòng)[10]發(fā)生率。

1.4 不良反應(yīng) 術(shù)后記錄三組患者相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率，包括尿潴留、惡心嘔吐、反酸胃痛、消化道出血等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS15.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s） 表示，組間比較采用ANOVA檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用SNK檢驗(yàn)方法。計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，三組比較采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 三組患者年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、肝功能及既往慢性病史等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.2 三組患者鎮(zhèn)痛效果比較 同一時(shí)間點(diǎn)對(duì)照組VAS評(píng)分及外周血β-EP水平最高，帕瑞昔布組次之，聯(lián)合組最低（P＜0.05），但三組 Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。隨著術(shù)后時(shí)間延長(zhǎng)，三組患者VAS評(píng)分、外周血β-EP水平及Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 三組肝炎肝硬化患者術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)鎮(zhèn)痛效果比較（±s）

表2 三組肝炎肝硬化患者術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)鎮(zhèn)痛效果比較（±s）

注：與對(duì)照組相比，*P＜0.05；與帕瑞昔布組相比，△P＜0.05；VAS：疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分；Ramsay：鎮(zhèn)靜評(píng)分；聯(lián)合組使用帕瑞昔布+地佐辛；帕瑞昔布組單用帕瑞昔布；對(duì)照組予生理鹽水

組別聯(lián)合組T0 T1 T2 T3 T4帕瑞昔布組T0 T1 T2 T3 T4對(duì)照組T0 T1 T2 T3 T4例數(shù)32 VAS（分）Ramsay（分） 外周血 β-EP（pg/mL）1.8±0.3*△1.6±0.2*△1.7±0.2*△1.3±0.4*△1.4±0.3*△2.2±0.2 2.1±0.3 1.8±0.2 2.2±0.3 1.9±0.2 23.3±8.2*△21.1±7.6*△18.9±7.1*△19.4±6.5*△18.2±6.2*△32 3.7±0.5*3.4±0.3*3.5±0.2*3.6±0.4*3.3±0.3*2.4±0.3 1.8±0.2 2.2±0.3 2.1±0.3 1.9±0.2 32.2±6.9*30.4±7.4*29.9±7.0*31.8±6.2*29.5±5.6*32 5.3±0.4 5.8±0.5 5.2±0.2 5.7±0.2 5.9±0.1 2.3±0.2 2.0±0.3 2.1±0.3 1.9±0.3 1.8±0.2 42.2±6.9 45.2±7.4 44.1±7.0 39.8±6.2 38.4±5.6

2．3 三組患者凝血功能指標(biāo)比較 PT、APTT、INR及Fib各指標(biāo)手術(shù)前后三組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），在同一組內(nèi) PT、APTT、INR 及 Fib各指標(biāo)手前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)前三組血小板聚集率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），術(shù)后聯(lián)合組最低，帕瑞昔布組次之，對(duì)照組最高（P＜0.05）；術(shù)后同組血小板聚集率均顯著低于術(shù)前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

2.4 三組患者圍手術(shù)期蘇醒指標(biāo)比較 三組患者手術(shù)時(shí)間、蘇醒時(shí)間、拔管時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），對(duì)照組蘇醒期躁動(dòng)發(fā)生率最高，帕瑞昔布組次之，聯(lián)合組最低（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表3 三組肝炎肝硬化術(shù)后患者凝血功能指標(biāo)比較（±s）

表3 三組肝炎肝硬化術(shù)后患者凝血功能指標(biāo)比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；PT：凝血酶原時(shí)間；APTT：激活部分凝血酶原時(shí)間；INR：國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值；Fib：纖維蛋白原濃度；聯(lián)合組使用帕瑞昔布+地佐辛；帕瑞昔布組單用帕瑞昔布；對(duì)照組予生理鹽水

組別聯(lián)合組術(shù)前術(shù)后帕瑞昔布組術(shù)前術(shù)后對(duì)照組術(shù)前術(shù)后例數(shù)32 PT（s）APPT（s）INR Fib（s）血小板聚集率（%）13.3±0.8 13.6±0.5 31.1±1.2 33.4±1.8 1.1±0.2 1.1±0.1 3.2±0.5 3.3±0.6 68.1±2.2 53.4±1.8*32 12.7±1.2 13.0±0.4 32.5±1.6 34.1±1.4 1.0±0.1 1.1±0.1 3.1±0.4 3.1±0.5 67.9±2.6 54.1±2.0*32 13.2±0.9 13.4±0.6 33.0±1.8 33.6±1.2 0.9±0.1 1.0±0.1 3.1±0.5 3.2±0.4 68.6±2.8 60.6±2.2*

表4 三組肝炎肝硬化術(shù)后患者圍手術(shù)期蘇醒指標(biāo)比較（±s）

表4 三組肝炎肝硬化術(shù)后患者圍手術(shù)期蘇醒指標(biāo)比較（±s）

注：與對(duì)照組相比，*P＜0.05；與帕瑞昔布組相比，△P＜0.05；聯(lián)合組使用帕瑞昔布+地佐辛；帕瑞昔布組單用帕瑞昔布；對(duì)照組予生理鹽水

蘇醒時(shí)間 手術(shù)時(shí)間 拔管時(shí)間 躁動(dòng)發(fā)生率組別聯(lián)合組帕瑞昔布組對(duì)照組例數(shù)32 32 32（min）12.6±3.9 11.7±2.3 12.1±3.4（min）177.6±45.8 160.1±51.3 164.8±43.6（min）51.3±9.8 50.4±8.6 46.6±10.1（%）6.3（2/32）*△9.4（3/32）*15.6（5/32）

2.5 三組患者術(shù)后不良反應(yīng)比較 三組患者出現(xiàn)尿潴留、惡心嘔吐、反酸胃痛、消化道出血等不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且經(jīng)過(guò)對(duì)癥處理，均得到顯著改善，無(wú)后遺癥殘留。

3 討論

常用術(shù)前超前鎮(zhèn)痛的NSAID類藥物為帕瑞昔布鈉與地佐辛，前者的鎮(zhèn)痛病理生理機(jī)制是通過(guò)選擇性抑制環(huán)氧化酶-2（COX-2）生成，阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化成前列腺素E2，不僅在外周組織，而且在中樞神經(jīng)系統(tǒng)兩個(gè)方面均具有較好鎮(zhèn)痛抗炎效果[11-12]。已有臨床研究顯示，術(shù)后靜脈注射帕瑞昔布鈉40mg鎮(zhèn)痛效果至少持續(xù)6h以上，并且超前鎮(zhèn)痛方式鎮(zhèn)痛效果顯著優(yōu)于術(shù)后鎮(zhèn)痛方式[13-14]。而地佐辛是阿片受體混合激動(dòng)-拮抗劑，其鎮(zhèn)痛機(jī)制為通過(guò)激動(dòng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)κ受體，起到較好的中樞鎮(zhèn)痛，同時(shí)也可產(chǎn)生輕度鎮(zhèn)靜作用，而同時(shí)對(duì)μ受體則存在激動(dòng)-拮抗雙向調(diào)節(jié)作用，會(huì)引起較輕的呼吸抑制副作用[15-16]。研究顯示，地佐辛術(shù)前靜脈注射5mg，能有效緩解術(shù)后疼痛，鎮(zhèn)痛時(shí)間延長(zhǎng)持續(xù)6h以上[17]。

目前臨床為強(qiáng)化術(shù)后鎮(zhèn)痛效果常將帕瑞昔布鈉與地佐辛在術(shù)前超前鎮(zhèn)痛時(shí)聯(lián)用[18]。對(duì)于肝炎肝硬化患者術(shù)前超前鎮(zhèn)痛的方案由于肝炎肝硬化患者藥物清除速度降低，血藥濃度保持在較高水平，因此鎮(zhèn)痛時(shí)間及效果可能會(huì)較肝功能正常患者顯著延長(zhǎng)[19]。同時(shí)肝炎肝硬化患者的凝血功能存在異常，NSAID類藥物可能會(huì)進(jìn)一步影響凝血系統(tǒng)[20-21]。因此目前臨床對(duì)于肝炎肝硬化患者術(shù)前超前鎮(zhèn)痛藥物使用方案上存在較多爭(zhēng)議，本研究以肝炎肝硬化患者最常見(jiàn)的術(shù)式腹部手術(shù)為研究對(duì)象，評(píng)估帕瑞昔布鈉與地佐辛聯(lián)用的療效及安全性，為肝炎肝硬化患者手術(shù)超前鎮(zhèn)痛方案運(yùn)用提供臨床經(jīng)驗(yàn)。

本研究結(jié)果顯示，同一時(shí)間點(diǎn)對(duì)照組VAS評(píng)分及外周血β-EP水平最高，帕瑞昔布組次之，聯(lián)合組最低，表明帕瑞昔布鈉與地佐辛聯(lián)用的患者能確保患者術(shù)后具有更好的鎮(zhèn)痛效果[22]。同時(shí)隨著術(shù)后時(shí)間延長(zhǎng)直至術(shù)后12h，三組患者VAS評(píng)分以及外周血β-EP水平均無(wú)顯著差異，聯(lián)用組患者的鎮(zhèn)痛效果持續(xù)性較好，能保證12h的有效鎮(zhèn)痛作用。三組的Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分在任意時(shí)間點(diǎn)均無(wú)顯著差異，且均在較好的鎮(zhèn)靜狀態(tài)，這顯示帕瑞昔布鈉與地佐辛聯(lián)用不會(huì)導(dǎo)致肝炎肝硬化患者由于過(guò)度鎮(zhèn)靜而掩蓋病情變化，這與既往的研究結(jié)果也是相一致的[23-24]。同時(shí)本研究顯示，在圍手術(shù)期聯(lián)合組患者的躁動(dòng)發(fā)生率最低，鎮(zhèn)靜效果更佳。進(jìn)一步分析顯示包括PT、APTT、INR及Fib等各項(xiàng)凝血功能指標(biāo)術(shù)前與術(shù)后三組間均無(wú)差異（P＞0.05），同組內(nèi)各指標(biāo)術(shù)前與術(shù)后也均無(wú)差別（P＞0.05），表明帕瑞昔布鈉與地佐辛聯(lián)用未對(duì)凝血功能造成影響。術(shù)后聯(lián)合組血小板聚集率最低，但仍在安全水平，研究過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)消化道出血事件。研究中顯示，各組患者的圍手術(shù)期指標(biāo)以及不良反應(yīng)發(fā)生率均無(wú)顯著差異（P＞0.05），因此帕瑞昔布鈉與地佐辛聯(lián)用對(duì)于肝炎肝硬化患者的安全性較好。

綜上所述，肝炎肝硬化患者術(shù)中應(yīng)用帕瑞昔布與地佐辛進(jìn)行超前鎮(zhèn)痛對(duì)術(shù)后鎮(zhèn)痛質(zhì)量更佳，對(duì)凝血功能無(wú)影響，且安全性均較好。然而本研究的樣本量仍偏小，因此結(jié)果仍需要多中心、大樣本量的臨床研究來(lái)驗(yàn)證。