治療胃癌常見中藥成分及其作用機制研究進展

陳婷婷 汪子書

【摘 要】胃癌是消化系統常見惡性腫瘤，全球范圍內其發病率及死亡率均位居惡性腫瘤前列，嚴重威脅人類健康。目前臨床上早期胃癌的治療是以手術切除為主的綜合治療，而進展期或晚期胃癌的治療是聯合化療、放療、靶向治療、免疫治療、中藥治療等治療手段的姑息性治療。由于抗腫瘤中藥活性成分是天然提取所得，具有多靶點抗腫瘤、提高患者生存質量及副作用小等優點，近年來受到國內外學者的關注及研究。本文綜述了在胃癌領域中醫藥的臨床應用狀況，以及抗胃癌中藥活性成分的可能分子作用機制研究進展。

【關鍵詞】胃癌;中藥;機制

Abstract? Gastric cancer is a common malignant tumor of the digestive system，and its morbidity and mortality rank in the forefront of malignant tumors worldwide， which is a serious threat to human health. Currently， the treatment of early gastric cancer in clinical practice is a comprehensive treatment based on surgical resection， while the treatment of advanced or advanced gastric cancer is the palliative treatment combined with chemotherapy， radiotherapy， targeted therapy， immunotherapy， and traditional Chinese medicine treatment. As the active ingredients of anti-tumor traditional Chinese medicine are obtained by natural extraction， it has the advantages of multi-target anti-tumor， improving the quality of life of patients and little side effects.In recent years，it has attracted the attention and research of domestic and foreign scholars.This paper reviews the clinical application of traditional Chinese medicine in the field of gastric cancer， as well as the research progress of the possible molecular mechanisms of the active ingredients against gastric cancer.

Key words： gastric cancer， traditional Chinese medicine， mechanism

【中圖分類號】 R365 【文獻標識碼】 B【文章編號】 1672-3783（2019）05-03-192-01

胃癌是世界范圍內最常見的惡性腫瘤之一，現每年全球新增病例逾90萬例，約占新發癌癥病例的9%，在世界范圍內與腫瘤有關的死亡原因中排名第二。近年來西方國家胃癌的發病率在持續下降，但是在亞洲依舊保持較高水平[1]。據報道，在全球新發病例中大約42%在中國，且明確診斷時多已經是進展期，占80%以上。中國胃癌五年生存率僅有40%，我國每年胃癌死亡人數約占全球該病死亡總人數的25%，因此，胃癌嚴重影響了我國國民的健康[2]。目前臨床上早期胃癌的治療是以治愈為目的、以手術切除為主的綜合治療，而進展期或晚期胃癌的治療是聯合化療、放療、靶向治療、免疫治療、中醫中藥治療等治療手段的姑息性治療。

中藥是指以中醫藥理論為指導的應用于臨床的天然藥物及其加工代用品，是我國勞動人民長期生活和醫療實踐中的智慧結晶，主要來源于天然藥，包括植物藥、動物藥、礦物藥等。抗腫瘤中藥具有多靶點抗腫瘤、不良反應小、不易產生耐藥性等優點，在臨床胃癌治療過程中可與西醫治療手段相結合，相輔相成，能緩解部分胃癌患者的臨床癥狀，減輕放、化療的毒副反應，提高治療率，改善患者預后，近年來逐漸受到國內外學者的關注及研究，并部分應用于臨床。現將近年來臨床上用于治療胃癌的常見中藥有效成分及其作用機制總結如下。

1 香菇多糖

香菇多糖最早由日本科學家研制，它是從真菌香菇的子實體中提取、分離、純化的一種β-1， 3葡聚糖，分子式為（C6H10O5）n，在體外具有廣泛的生物學活性：有抗腫瘤、免疫調節、抗衰老、抗輻射、抗病毒、降血糖等[3]。

香菇多糖的抗腫瘤作用機制主要是其免疫調節生物學活性，它能夠提高機體免疫功能，抑制腫瘤多糖生物反應器的調節作用，同時與抗腫瘤化療藥物有協同增效的作用[4]。王嶸等研究表明[5]，香菇多糖可以作用于SGC-7901胃癌細胞株細胞周期S期而抑制其生長，通過影響ERK1 /2蛋白激酶的磷酸化水平調節基因表達，在一定程度上阻滯促進腫瘤細胞異常增殖的信號通路，從而影響細胞的增殖。另外其他研究表明香菇多糖與抗腫瘤藥物聯合應用，一方面可增強化療療效、減少化療毒副反應，同時還能改善患者生存質量。同時有研究證明香菇多糖聯合化療治療胃癌與單純化療比較疾病緩解率無顯著性差異，但可提高患者生活質量，對改善癥狀、減輕化療毒副反應方面效果比較明顯，對骨髓造血系統亦有一定保護作用，同時香菇多糖能夠增強機體免疫功能。

2 β-欖香烯

β-欖香烯是由我國學者于20世紀70年代最先發現，該活性單體從傳統中藥姜科植物溫莪術中提取所得，其化學名稱為： 1-甲基-1-乙烯基-2，4-二異丙基環己烷，國內外學者研究表明，β-欖香烯具有廣譜抗腫瘤效應，其主要抗腫瘤機制有：直接殺傷腫瘤細胞、誘導細胞凋亡、誘導分化、細胞周期阻滯、抑制信號轉導及抑制血管生長等。

2.1 直接殺傷胃癌細胞

顧喜喜[6]等研究發現，欖香烯對胃癌SGC-7901 細胞株的抑制作用具有藥物劑量依賴性，在一定劑量范圍內隨著藥物濃度增加，欖香烯誘導細胞凋亡或壞死數目增多，當藥物濃度在0.01-0.05mg/ml時，以誘導細胞凋亡為主，當濃度≥0.1mg/ml時以細胞壞死為主要表現。可見欖香烯抗腫瘤作用方式為在治療劑量較高時可引起腫瘤細胞壞死，從而直接殺傷瘤細胞。

2.2 誘導胃癌細胞凋亡

研究表明Pak1（p21-activatedprotein kinase 1）和ERK可在胃癌細胞中過度表達和活化，具有維持和促進腫瘤細胞生長和存活的功能[7]。PAK1IP1 是 Pak1的負性調節蛋白，可與Pak1 的 N 端結合區特異性結合，從而抑制 Pak1 及其下游的 ERK 信號分子的活化，負性調節腫瘤細胞的生長和存活。而β-欖香烯能夠上調胃癌細胞 PAK1IP1的表達而抑制其生長和存活[8]。人體中存在兩種相反作用的凋亡蛋白：抑制凋亡蛋白和促進凋亡蛋白，二者存在的比例可一定程度上決定細胞是否發生凋亡。韓瑩[9]等應用β-欖香烯作用于人胃癌細胞株SGC-7901，發現可以上調SGC-7901中促進細胞凋亡的Bax蛋白表達，下調抑制細胞凋亡的Bcl-2蛋白表達，兩種蛋白存在比例失衡，從而促進細胞凋亡，且這兩種蛋白的表達對β-欖香烯的濃度具有一定的依賴性。趙曉曉[10]等研究發現β-欖香烯可能通過抑制Pak1/ERK信號通路的活化，調控Bcl-2、Bax及Caspase-3等凋亡相關蛋白的表達，從而抑制胃癌細胞增殖、促進胃癌細胞凋亡，而其抗腫瘤劑量對正常胃黏膜細胞無明顯的毒副作用。β-欖香烯可能作為治療胃癌的有效藥物，在胃癌治療方面具有不可忽略的應用前景。

2.3 抑制胃癌細胞多藥耐藥

臨床應用欖香烯聯合化療治療化療耐藥的胃癌患者，發現欖香烯聯合化療可逆轉晚期胃癌對化療藥物的耐藥性，且β-欖香烯在體內、外均具有抑制對5-Fu 耐藥的胃癌細胞生長作用。傅庭煥等[11]實驗研究發現β-欖香烯可以明顯抑制胃癌細胞株SGC7901和胃癌ADR耐藥細胞株SGC7901/Adr 的生長，且抑制作用呈劑量依賴關系，SGC7901/Adr細胞對β-欖香烯不具有耐藥性。同時發現，β-欖香烯可能通過增加細胞內ADR的蓄積，誘導PARP裂解及降低P-gp的表達，從而部分逆轉SGC7901/Adr 細胞對ADR的耐藥性。

2.4 抑制腫瘤血管生成

胃癌干細胞樣細胞在腫瘤血管生成中扮演十分重要角色，而Notch-1為最有可能參與這個過程的分子之一，β-欖香烯可通過靶向Notch-1，降低胃癌干細胞樣細胞的腫瘤血管生成作用。β-欖香烯發揮抗腫瘤作用是通過抑制SGC7901 胃癌細胞株的COX-2基因，抑制其下游產物PGE2的表達，使VEGF表達下調，從而抑制腫瘤血管生成作用，實現治療效果。

3 復方苦參注射液

復方苦參注射液是從我國傳統中藥：苦參、白土苓、山慈菇、五靈脂中提取純化加工而成的靜脈注射制劑，臨床應用廣泛，主要用于中晚期惡性腫瘤患者的治療，相關研究發現其具有抗腫瘤疼痛、止血以及抗炎、抗滲出、抗纖維化等作用，對于各種實體瘤有顯著的抑制作用，且毒副反應輕微;還可以減輕放化療對多種臟器損傷，作為重度癌痛及癌癥患者的輔助用藥，能夠顯著改善生活質量。

復方苦參注射液各成分功能不同，苦參具有清熱、燥、濕功效，白土茯苓具有清熱解毒作用，臨床上可較好地緩解和減輕藥物的熱毒性，聯合化療藥物治療惡性腫瘤，可以有效減輕毒副作用。相關研究表明，苦參可以抑制人胃癌細胞株SGC-7901的生長，該作用呈時間和劑量依賴關系，并且在一定劑量范圍內，其抑制作用隨著藥物濃度升高也逐漸增強。通常在作用24h后，即可降低 CXCR4 m RNA、VEGFm RNA等的表達，使細胞漿內 CXCR4 蛋白表達減少，同時抑制胃癌細胞分泌VEGF。實驗結果顯示[12]， 復方苦參注射液能同時抑制VEGF和CXCR4等與腫瘤血管生成相關因子的表達， 從而加強了抗腫瘤血管生成的作用強度，使得臨床癥狀緩解。苦參中同時含有苦參堿、氧化苦參堿、脫氧苦參堿等多種活性抗癌成分，臨床證明，其具備良好的鎮痛作用，主要用于輕中度癌痛，其次也可作為重度癌痛患者的輔佐藥物， 一般情況較差、晚期或終末期患者的癌痛，該藥尤其適用，故有“綠色杜冷丁”之稱。

綜上，復方苦參注射液治療胃癌的機制具有誘導胃癌細胞分化和促凋亡，也能直接殺傷腫瘤細胞，同時具有抑制腫瘤新生血管形成，降低放化療所致的毒副作用，減輕患者癌痛癥狀，明顯改善患者免疫功能，增強體質等[13]。

4 四君子湯

四君子湯取自人參、白術、茯苓、甘草4種中藥，具有補氣健脾、扶正固本的功效。現研究發現，四君子湯可預防和治療胃癌，能減輕放化療所致的毒副反應，增強機體的免疫力，改善癥狀，延長生存期，提高癌癥晚期患者的生活質量[14]。孫圖祥等[15]研究發現四君子湯含藥血清和洛鉑聯合使用對人胃癌細胞株SGC-7901具有細胞周期G1/S期阻滯作用，且作用效果呈劑量依賴。后又進一步深入研究，應用四君子湯含藥血清與稀釋后的洛鉑溶液作用人胃癌細胞株 SGC-7901，結果發現四君子湯含藥血清與洛鉑聯合使用明顯下調Bcl-2表達、上調Bax表達，而對p53影響不明顯，提示其誘導凋亡的機制可能與下調Bcl-2表達、上調Bax表達相關，并非依賴于p53途徑。

5 參芪扶正注射液

參芪扶正注射液含有補氣藥物黃芪、黨參等，是純中藥制劑，具有補虛益氣、扶正固本的功效，對心、肝、腎功能具有保護作用[16，17]。其中黃芪的主要成分是多糖，能夠提高機體免疫細胞和骨髓細胞的活性、增強機體免疫功能、可有效預防、改善因化療導致的骨髓功能抑制、使骨髓巨核細胞和網織紅細胞的功能狀態盡快恢復正常。黨參的主要成分人參皂苷組成，研究提示能夠緩解化療引起的免疫抑制現象，其可能的機制是通過增強免疫臟器的功能，提高脾臟等的NK細胞和T細胞的轉化，從而實現該功能。

有研究[18]發現參芪扶正注射液輔助治療晚期胃癌患者，可減輕化療過程中不良反應，減輕血液學毒性及惡心、嘔吐癥狀，明顯改善患者生活質量，并具有一定增效作用。臨床發現對于晚期胃癌患者，參芪扶正注射液聯合恩度療效比較確切， 降低不良反應， 改善患者免疫功能與生活質量。還有學者研究發現參芪扶正注射液可顯著影響adherens junction（黏著連接）及focal adhesion（黏著斑） 等信號轉導通路，這些信號通路與腫瘤細胞黏附和轉移潛能相干，進而顯著抑制信號通路下游Tn-C等多個重要的相關基因的表達，最終可能實現發揮抑制腫瘤細胞轉移的作用，后研究表明參芪扶正注射液能顯著抑制胃癌MGC-803細胞的侵襲能力，其抑制腫瘤侵襲的分子機制之一可能是下調細胞外基質蛋白Tenascin家族中成員有Tn-C的表達。

6 康艾注射液

康艾注射液主要以黃芪、人參、苦參素等傳統藥物為主要原料提煉加工而成的純中藥靜脈制劑，不僅有固本扶正、補虛益氣的功效，而且具有抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞凋亡、改善機體營養狀況、增強免疫能力及改善晚期腫瘤患者生活質量等多種作用。有研究[19，20]研究發現康艾注射液與化療藥物多西紫杉醇及順鉑聯合應用時可減輕化療藥物的血液學毒性，防止化療引起的白細胞計數較大幅度的降低; 還可以在一定程度上促進患者免疫功能的恢復，降低不良反應，提高化療的耐受性，促使患者順利完成治療周期。另外相關研究還發現康艾注射液具有鎮痛和抗炎作用，能夠在一定程度上緩解腫瘤引發的骨性疼痛。

7 結語

中醫中藥是我國歷史悠久的優秀傳統文化遺產，且我國的中藥資源豐富，如何將其有效利用，造福于廣大胃癌患者乃至所有腫瘤患者，是我們醫藥工作者所面臨的亟待解決的問題。相信隨著科學技術日新月異的發展進步，對中醫藥的研究不斷深入，越來越多的傳統中醫藥會在胃癌治療方面發揮更大作用，在人類戰勝惡性腫瘤斗爭中向前更進一步。

參考文獻

[1] Chen W， Zheng R， Baade PD， et al.Cancer statistics in China， 2015[J].CA Cancer J Clin， 2016， 66 （2）：115-132.

[2] Ferlay J，Soerjomataram I，Dikshit R，et al.Cancer incidence and mortality worldwide： sources， methods and major patterns in GLOBOCAN 2012[J].International journal of cancer，2015，136（5）：E359-86.DOI：10.1002/ijc.29210.

[3] YilinQian null，Wang D，Fan M，et al.Effects of intrinsic metal ions of lentinan with different molecular weights from Lentinus edodes on the antioxidant capacity and activity against proliferation of cancer cells[J].International journal of biological macromolecules，2018，（）：.DOI：10.1016/j.ijbiomac.2018.06.203

[4] Yoshino S，Nishikawa K，Morita S，et al.Randomised phase III study of S-1 alone versus S-1 plus lentinan for unresectable or recurrent gastric cancer （JFMC36-0701）[J].European journal of cancer （Oxford， England： 1990），2016，65（）：164-171.DOI：10.1016/j.ejca.2016.06.012

[5] WANG R，YI M，PAN X Y. Bioactivity study of lentinan onSGC-7901 cells growth in vitro[J]. J Chongqing Med Univ（重慶醫科大學學報），2011，36（5）： 572-574.

[6] 顧喜喜，鎖濤，蔡定芳.欖香烯脂質體對人胃癌細胞HGC-27的體內外作用的初步研究[J].中國癌癥雜志，2015，25（12）：945-952.

[7] Liu JS，Che XM，Chang S，et al.β-elemene enhances the radiosensitivity of gastric cancer cells by inhibiting Pak1 activation[J].World journal of gastroenterology，2015，21（34）：9945-9956.DOI：10.3748/wjg.v21.i34.9945

[8] Xu L，Guo T，Qu X，et al.β-elemene increases the sensitivity of gastric cancer cells to TRAIL by promoting the formation of DISC in lipid rafts[J].Cell biology international，2018，（）：.DOI：10.1002/cbin.11023

[9] 韓瑩，張玲，吳璠.β-欖香烯對人胃癌SGC-7901細胞增殖抑制作用及對Bax和Bcl-2蛋白表達的影響[J]. 實用預防醫學，2013，06：748.

[10] 趙曉曉，張蕾，史天陸，鄧明影，汪國玉，姜玲，魏偉.β-欖香烯對人胃癌細胞SGC7901的抑制作用及部分機制[J].安徽醫科大學學報，2016，51（12）：1717-1722.

[11] 傅庭煥，李基業，景圓圓，孫鵬君，白雪.欖香烯對胃癌細胞株耐藥性的影響[J].中藥材，2013，36（04）：601-603.

[12] 楊勤，張亞聲.復方苦參注射液對胃癌 SGC-7901細胞 VEGF、CXCR4 表達的影響[J].現代腫瘤醫學，2010，18（8）：1481～1484.

[13] 林燕，張華.復方苦參注射液在晚期胃癌患者輔助化療中的作用[J].川北醫學院學報，2017，32（03）：412-415.

[14] Jia J，Qin Y，Zhang L，et al.Sijunzi decoction-treated rat serum induces apoptosis of side population cells in gastric carcinoma[J].Experimental and therapeutic medicine，2018，15（2）：1718-1727.DOI：10.3892/etm.2017.5560

[15] 孫圖祥，王潔.洛鉑加四君子湯治療胃癌晚期臨床研究[J].亞太傳統醫藥，2017，13（08）：119-120.

[16] 馮謝敏，胡海峰，胡云峰，宋煒，馬軍偉，趙紅.參芪扶正注射液對胃癌根治術后化療患者免疫功能及生活質量的影響[J].陜西中醫，2017，38（10）：1407-1408

[17] Wang LX，Xie YM，Ai QH.[Registration of 30 026 cases of Shenqi Fuzheng injection combined with other drugs in real world][J].Zhongguo Zhong yao za zhi=Zhongguo zhongyao zazhi=China journal of Chinese materia medica，2016，41（24）：4500-4509.

[18] 于洋，于欣欣，吳艷麗.參芪扶正注射液在晚期胃癌中的臨床應用[J].中醫臨床研究，2018，10（10）：111-112.

[19] Wan Q，Xi A，Zhang C.[Clinical study of kangai injection plus FLAG regimen for refractory/relapsed acute leukemia][J].Zhongguo Zhong yao za zhi=Zhongguo zhongyao zazhi=China journal of Chinese materia medica，2011，36（22）：3207-3209.

[20] 胡搶，楊汐茵，孫元水.康艾注射液聯合化療在晚期胃癌患者中的療效觀察[J].現代實用醫學，2017，29（07）：886-889.