系統性紅斑狼瘡合并橋本氏甲狀腺炎的臨床分析①

易露露 付 萍

(昆明醫科大學第二附屬醫院風濕免疫科，昆明650101)

目前，國內外關于系統性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)合并橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto′s thyroiditis，HT)的報道大多數是集中在發病機制方面，唯一提及臨床的研究是通過對比發現，SLE合并HT患者的神經系統和血液系統受累減少。而臨床特點和實驗室特點的報道較少。我們回顧分析了1 029例SLE患者，發現29例SLE合并HT患者，進一步分析其臨床及實驗室特點可以為SLE 合并HT患者的早期診斷和治療提供依據。

1 資料與方法

1.1資料來源 2004～2015年在昆明醫科大學第二附屬醫院風濕免疫科診斷的SLE患者共900例，其中SLE合并HT患者為22例；第一附屬醫院風濕免疫科SLE患者129例，其中SLE合并HT為7例。同時收集同期有Tg-Ab、TPO-Ab陽性但不能診斷HT及Tg-Ab、TPO-Ab陰性的SLE患者的臨床資料。所有SLE的診斷標準均滿足4條或以上ACR 1997年的SLE診斷標準，HT的臨床診斷參照北京協和醫院白耀提出的標準。

1.2資料收集 分組標準：Tg-Ab、TPO-Ab陽性的SLE組(A組)：符合SLE的診斷標準及Tg-Ab、TPO-Ab陽性但未達到HT的診斷標準；SLE合并HT組(B組)：同時符合SLE和HT的臨床診斷標準；對照組：同時符合SLE的診斷標準及TgAb、TPO-Ab陰性(C組)。SLE合并其他系統性自身免疫或病例資料不全者未納入本研究。采用回顧性調查方法，表格記錄患者所有信息，包含：①一般情況：住院號、姓名、性別、年齡、民族；②臨床表現及實驗室特點：光敏感、口腔病變、血管炎、關節肌肉、中樞神經系統、抗核抗體譜、甲狀腺功能、肝、腎功能、血常規、尿常規、24 h尿蛋白、免疫球蛋白、補體、血沉、C反應蛋白、SLEDAI評分。

1.3統計學處理 統計分析應用SPSS19.0軟件包對數據進行處理，計數資料用χ2檢驗，正態分布的計量資料用方差分析，偏態分布的計量資料用秩和檢驗，篩選出有統計學意義的單因素，然后使用多因素二分類Logistic回歸分析。所有統計檢驗均以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1基本信息 1 029例SLE患者符合入選條件的有218例，基本情況見表1，3組患者年齡差異有統計學意義(P<0.001)。全部1 029例SLE患者中篩查出29例合并HT，發病率為2.8%；其中從昆醫附二院900例SLE患者中篩選出22例合并HT，發病率為2.4%；從昆醫附一院129例SLE患者中篩查出7例合并HT，發病率為5.4%。

2.2臨床表現 各組系統受累情況見表2，實驗室結果見表3、4。經完全隨機設計的方差分析：尿膿細胞、球蛋白、高密度脂蛋白指標在3組間差異有統計學意義(P<0.05)，經LSD-t檢驗兩兩比較：尿膿細胞A組、B組和C組比較差異有統計學意義，球蛋白A組和B組比較差異有統計學意義(P=0.020)，高密度脂蛋白B組與A組和C組比較差異有統計學意義(P<0.001)?？筊NP/Sm抗體、抗SSA抗體、抗Ro52抗體、抗SSB抗體、抗線粒體M2抗體、口腔潰瘍、紅細胞減少、血紅蛋白減少的指標在3組比較差異有統計學意義，進行二分類Logistic回歸分析結果顯示，抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗RNP/Sm抗體、紅細胞、血紅蛋白的指標在3組內差異均有統計學意義(P<0.05)，其中抗SSB抗體陽性的危險作用最大(OR=6.43)，血紅蛋白保護作用最大(OR=0.45)(表5)。

表1 三組患者基本情況比較

Tab.1 Comparison of basic conditions of three groups of patients

IndexGroup AGroup BGroup Cχ2/FPMale3021.6350.442Female7729107Age 31.93±8.3440.81±8.81 36.53±11.749.108<0.001

表2 三組患者各系統受累情況比較[n(%)]

Tab.2 Comparison of system involvement in three groups of patients[n(%)]

IndexGroup A(n=80)Group B(n=29)Group C(n=109)χ2PNervous system involvedYes6(7.5)4(13.8)4(3.7)5.0470.80No74(92.5)25(86.2)105(96.3)Light sensitiveYes10(12.5)5(17.2)21(19.3)1.1950.550No70(87.5)24(82.8)88(80.7)Oral ulcerYes7(8.8)8(27.6)10(9.2)34.871<0.0011)No73(91.2)21(72.4)99(90.8)VasculitisYes4(5.0)3(10.3)4(3.7)2.2970.317No76(95.0)26(89.7)105(96.3)Joints and muscleYes33(41.2)14(48.3)53(48.6)No47(58.8)15(51.7)56(51.4)0.6250.732ErythropeniaYes17(21.3)5(17.2)39(35.8)No63(78.7)24(82.8)70(64.2)6.990.0351)HypohemoglobinYes20(25.0)4(13.8)50(45.9)No60(75.0)25(86.2)59(54.1)7.7340.0201)LeukopeniaYes21(26.2)13(44.8)40(36.7)No59(73.8)16(55.2)69(63.3)3.020.197ThrombocytopeniaYes7(8.8)6(20.7)12(11.0)No73(91.2)23(79.3)97(89.0)3.7710.157

Note：The incidence rate of erythropenia and hypohemoglobin in three groups are respectively 21.3%,17.2%,35.8% and 25.0%,13.8%,45.9%,1)P<0.05,revealing that erythro-penia and hypohemoglobin in SLE with HT was lower than that in single SLE.

表3 三組患者自身抗體情況比較[n(%)]

Tab.3 Comparison of autoantibodies in three groups of patients[n(%)]

IndexGroup AGroup BGroup Cχ2PPositive anti-dsDNA antibodyYes26(32.5)11(37.9)35(32.1)0.6040.739No54(67.5)18(62.1)74(67.9)Positive anti-Sm antibodyYes26(32.5)10(35.7)32(30.2)0.7560.685No54(67.5)18(64.3)74(69.8)Positive anti-RNP/Sm antibodyYes47(58.8)18(62.1)48(44.0)8.5910.0371)No33(41.2)11(37.9)61(56.0)Positive anti-Ro52 antibodyYes40(50.0)15(51.7)41(37.6)12.1360.0091)No40(50.0)14(48.3)68(62.4)Positive anti-Nucleosome antibodyYes27(33.8)10(34.5)45(41.3)0.6530.721No53(66.2)19(65.5)64(58.7)Positive anti-SSA antibodyYes56(70.0)10(34.5)68(62.4)11.2180.0041)No24(30.0)19(65.5)41(37.6)Positive anti-SSB antibodyYes22(27.5)19(65.5)19(17.4)28.382<0.0011)No58(72.5)10(34.5)90(82.6)Positive anti-histone antibodyYes24(30.0)10(34.5)38(34.9)1.2650.867No56(70.0)19(65.5)71(65.1)Positive anti-Ribosomal P protein antibodyYes23(28.8)5(17.2)33(30.3)1.6780.432No57(71.2)24(82.8)76(69.7)Positive anti-mitochondrial M2 antibodyYes15(18.8)7(24.1)7(6.4)10.4150.0051)No65(81.2)22(75.9)102(93.6)

Note：Logistic regression analysis showed that there were statistical differences in the anti-SSA,anti-SSB and anti-RNP/Sm antibody in the three groups，1)P<0.05.The anti-SSB antibody was the most strongly correlated,OR=6.43,and the positive rate of anti-SSB antibody was the highest in SLE with HT.

表4 三組患者實驗室檢查比較

Tab.4 Comparison of laboratory tests in three groups of patients

IndexGroup AGroup BGroup CFPUrinary red blood cells0.44±0.060.56±0.20 0.62±0.091.1260.326Urinary protein1.13±0.140.56±0.15 1.16±0.122.9230.05624 hour urine protein1.21±0.300.33±0.17 1.11±0.350.8230.440Urine pus1.70±0.050.26±0.14 0.57±0.1235.8410.001ESR38.35±5.4440.88±9.1232.98±2.810.6620.517CRP11.82±4.8712.64±2.12 5.52±2.110.9040.407Total bile acid6.18±0.605.69±2.82 6.80±0.890.3040.738Total bilirubin13.85±1.2610.70±3.7211.98±3.422.0340.133ALB33.38±9.8738.73±11.39 36.26±11.762.9350.055GGT68.62±13.5456.67±6.1960.13±6.160.2930.746GLO30.27±5.9134.23±10.6732.86±7.853.9940.020AST41.73±3.0731.44±3.4547.55±6.161.1700.312ALP26.78±3.0816.46±1.5228.20±3.691.3250.268Cr103.01±10.1691.56±5.29103.64±5.470.3360.715Urea nitrogen11.30±5.165.05±1.20 7.28±0.630.6930.501UA299.46±16.21279.78±17.61301.31±13.160.2700.763Triglyceride1.48±0.061.97±0.18 1.88±0.162.4570.088HDL1.74±0.722.36±0.96 1.73±0.077.914<0.001LDL3.07±0.732.71±0.93 6.90±2.510.5860.558SLEDIA8.88±1.058.78±1.05 9.27±0.580.1310.877

表5 影響SLE合并HT發生的二分類Logistic回歸分析

Tab.5 Two-class Logistic regression analysis affecting SLE and HT generation

Influencing factorBSEWaldPOR95%CIPositive anti-SSB antibody5.431.0111.210.000 16.434.27-8.74Positive anti-SSA antibody-1.714.238.540.0030.730.45-0.89Positive anti-RNP antibody2.323.218.960.0322.121.08-4.31Hemoglobin-2.134.016.410.0010.450.31-0.78Red blood cell-2.032.684.370.0430.670.32-0.89

3 討論

本研究樣本來源于兩家醫院，SLE合并HT的發病率有所不同，其中昆醫附一院風濕免疫科SLE患者主要為2015年以后收集，而我院資料跨度11年。由于既往對SLE合并HT認識不足，有一部分患者未進行甲功的檢查或發現甲狀腺自身抗體陽性未行進一步檢查，因此存在對HT認知度的差異而導致的漏診。本研究提示SLE合并HT的發病率為2.8%，有文獻報道在SLE患者中甲狀腺疾病發生率高于自然人群[1]，橋本氏病“重女輕男”，男女患者比例大約 1∶10，高發年齡在30～50歲。近年來，橋本氏病的發病率逐年增高，且呈低齡化趨勢。本文SLE合并HT患者發病的平均年齡高于A、C兩組，提示在SLE患者隨訪中或首發年齡偏大者要警惕合并HT的發生。來自匈牙利研究報道SLE合并HT的發病率為5.7%，HT在SLE中的發病率是普通人群的90倍[2]。Posselt等[3]最近的研究顯示HT在SLE患者中發生率2倍于自然人群，據報道在哥倫比亞人群中SLE合并HT發生率為12%，印度、韓國SLE合并HT的發病率分別為17.0%、9.5%，白種人發病率為8.8%[4]。國內宋芹等[5]報道SLE與自身免疫性甲狀腺疾病(Autoimmune thyroid disease，AITD)的發生率為9%(9/100)；本研究中SLE合并HT的發病率為2.8%，低于其他國家，可能因為認知度低導致隨訪中未常規行甲狀腺功能和甲狀腺B超檢查而漏診所致。SLE伴發HT發病率高的原因可能是基于二者均好發于女性的流行病學和易感基因背景[4,6]。

本研究結果提示SLE合并HT和Tg-Ab、TPO-Ab抗體陽性SLE患者的口腔潰瘍發生率低于Tg-Ab、TPOAb陰性SLE患者(8.8%，9.2%，27.6%)，但經多因素分析后無統計學意義；SLE合并HT的紅細胞、血紅蛋白受累低于Tg-Ab、TPO-Ab陽性或陰性SLE患者；SLE合并HT患者中的紅細胞和血紅蛋白減少發生率(17.2%和13.8%)均低于A、C兩組(21.3%、35.8%和25.0%、45.9%)。這與Klgohk和Fwang 1986年報道的SLE合并HT的臨床表現在神經和血液系統受累少見相符[7]。有文獻顯示，SLE合并HT時皮損發生率更低[3]，本文病例未進行皮損的相關分析，原因是病例收集時間跨度大，資料不全。

本研究顯示，SLE合并HT患者的抗RNP/Sm抗體陽性率為62.1%高于SLE單發者，而抗SSA抗體、抗Ro52抗體陽性率分別為34.5%和51.7%，低于A、C兩組分別為70.0%和50.0%、62.4%和37.6%。Posselt等[3]報道SLE合并HT時抗Sm抗體陽性率更高，本文發現的抗RNP/Sm抗體與Posselt報道的抗Sm抗體是否為同一抗體尚不清楚。近年研究表明Ro52和Ro60(SSA)抗原是由兩種不同的cDNA編碼的蛋白質。二者并不屬于同一抗體系統，且具有不同的臨床意義?？筊o52抗體與皮肌炎/多肌炎(PM/DM)相關，抗Jo-1抗體血清中常出現RO52抗體(58.0%)，其他含抗合成酶抗體的血清出現抗Ro52抗體的幾率與抗Jo-1抗體是一致的?？赡芸筊o52抗體與抗合成酶抗體綜合征有關系。但在本研究中關節肌肉癥狀無統計學意義，需進一步研究抗Ro52抗體在SLE合并HT患者中的意義。SLE合并HT患者的抗SSB抗體陽性率(65.5%)高于A、C兩組(27.5%、17.4%)。抗SSB抗體是干燥綜合征(Sjogren′s syndrome，SS)的特異性抗體，SS的病理特點是淋巴細胞對外分泌腺的浸潤，HT也有相似的病理特點，二者有共同的HLA-DR3遺傳易感基因[8]，SS與HT有共同的發病基礎。因此，抗SSB抗體可能是SLE伴發HT的特異性抗體之一。

本研究發現抗SSB抗體是SLE合并HT發病的危險因素，可能是SLE合并HT時SS發病率更高的原因，SLE合并HT的抗線粒體M2抗體陽性率(24.1%)高于A、C組(18.8%、6.4%)。抗線粒體M2抗體是診斷原發性膽汁性膽管炎(Primary biliary cholangitis,PBC)的特異性抗體[9,10]，PBC患者抗線粒體M2抗體檢測的陽性率為89.3%[11]。PBC最具特征性的病理改變在Ⅰ期，即匯管區的淋巴細胞浸潤和典型的肉芽腫形成[12]，HT病理有類似特點。可能PBC與HT有共同發病機制如同上述SS與HT的聯系，這需進一步探討具體機制。

經過二分類Logistic回歸分析后抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗RNP抗體具有統計學意義，其中抗SSB抗體OR=6.43是最大的值，抗SSB抗體的出現更多地提示SS的診斷[13]。國外的一些研究證明SLE患者中可能有8.3%～19.0%的患者伴有SS[14]，SLE患者伴發HT時，發生SS的幾率更高[15]。本研究提示抗SSB抗體是SLE伴發HT的危險因素，文獻報道顯示SS和吸煙是預測SLE合并HT的肯定危險因素[4]；而SLE合并HT的抗SSA(Ro60)抗體陽性率低于其他兩組，抗RNP抗體陽性時SLE 患者伴有消化系統受累的風險增高1.678倍[16]。當SS與HT并發時，口干癥狀少見而消化系統癥狀多見[17]。本文因樣本量問題沒有統計消化系統受累情況。抗RNP抗體、抗SSB抗體是SLE合并HT的危險因素，而出現SSA抗體時SLE伴發HT發生率低。

球蛋白異常在A組與B組比較差異有統計學意義，因此球蛋白升高可能是SLE合并HT的實驗室特征之一。SLE合并HT的高密度脂蛋白的平均水平(2.36±0.96)高于其他兩組。血清高密度脂蛋白水平與SLE疾病活動性呈負相關，表現為高密度脂蛋白水平與SLEDAI呈負相關；SLE合并HT減少了心血管疾病發病率，可能有一種機制使高密度脂蛋白不被破壞。三組SLEDAI評分比較無統計學意義，提示SLE合并HT的發生不影響SLE的疾病活動度。

綜上所述可得出如下結論：SLE合并HT發病平均年齡較大，SLE合并HT占SLE患者的2.8%；SLE合并HT時血液系統受累減少，抗RNP抗體、抗SSB抗體是其危險因素。