快速眼球運動睡眠行為障礙患者的神經心理學評價及其與客觀睡眠的相關性

張 軒，王金瑩，葉靜怡，萬亞會，崔林陽，朱曉冬，張美云，程 焱，薛 蓉

快速眼球運動睡眠行為障礙(rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)是以快速眼動(rapid eye movement，REM)，睡眠期肌肉失遲緩并出現與夢境相關的復雜運動為特征的發作性疾病，可能導致自傷或床伴受傷。RBD分為特發性RBD(idiopathic RBD，iRBD)和繼發性RBD，后者又分為藥源性RBD、癥狀性RBD及與神經變性病相關性的RBD。iRBD指無明確病因的RBD，可發生在神經退行性疾病如帕金森病(Parkinson’s disease，PD)、路易體癡呆(dementia with Lewy bodies，DLB)、多系統萎縮(multiple system atrophy，MSA)之前[1]。人群中RBD的流行率為0.38%～2.01%，在神經退行性疾病中流行率更高，尤其是突觸核蛋白病[2]。隨著iRBD病程的增加，神經退行性疾病的發生率逐漸增高，2 y后為15%，3 y后為25%，4 y后為36%，5 y后為41%[3]，另一項研究的數據為5 y后34.8%，10 y后為73.4%，14 y后為92.5%[4]。縱向研究數據支持大部分iRBD患者最終發展為突觸核蛋白病尤其是PD、DLB、MSA[4，5]。

近年來研究發現RBD患者的認知功能受損領域涉及視空間、注意力、執行功能與記憶[6～10]，與神經退行性疾病的認知受損領域相似，有研究提出輕度認知功能障礙可能是神經退行性變的標志[11，12]。睡眠對鞏固記憶起重要作用，睡眠的時間和連續性可影響細胞的超微結構、基因表達及人體的新陳代謝、情緒及警覺性[13]，但是RBD患者的客觀睡眠參數與神經心理損害的相關性尚未明確，本研究比較RBD患者與對照組的神經心理學與客觀睡眠參數的差異，進一步探討RBD患者神經心理學表現與客觀睡眠參數的相關性。

1 材料和方法

1.1 研究對象 收集自2014年10月～2016年5月于天津醫科大學總醫院神經內科門診連續就診的主訴有夜間睡眠行為異常患者，根據國際睡眠障礙疾病分類(International classification of sleep disorders，ICSD-3)中RBD的診斷標準[14]入選RBD患者；排除標準：(1)耳聾、色盲、文盲，不能配合完成測試；(2)抑郁癥或精神分裂癥等精神病病史；(3)嚴重的內科基礎疾病；(4)腦血管病及其他神經系統疾病、腦外傷史、其他異態睡眠或阻塞性睡眠呼吸暫停等睡眠障礙病史；(5)服用已知的可影響REM睡眠的藥物。共納入符合條件的RBD患者22例，其中iRBD 9例，合并PD者12例，合并MSA者1例；納入性別、年齡、受教育程度相匹配并經v-PSG 檢查排除RBD的健康對照組23例。本研究所有參與者均簽署知情同意書，該研究經天津醫科大學總醫院倫理委員會批準，受試者的主要人口學信息以及RBD患者的病程信息見表1。

1.2 多導睡眠監測 所有研究對象按照平常的作息習慣在睡眠實驗室接受整夜的視頻多導睡眠監測[尼高利(v32)]，由一名具有經驗的睡眠技師根據國際標準[15]判讀結果。具體睡眠參數包括睡眠潛伏期、REM睡眠潛伏期、睡眠效率、總睡眠時間、N1、N2、N3及REM睡眠的比例、REM睡眠段數、睡眠呼吸暫停低通氣指數(AHI)、周期性腿動指數(PLMI)、平均與最低血氧飽和度。

1.3 神經心理學評估 在受試者PSG結束當天上午進行神經心理學評估，包括：(1)總體認知功能：簡易精神狀態檢查(Mini mental state exam，MMSE)[16]；(2)言語記憶測試：聽覺詞語學習測試(Auditory verbal learning test，AVLT)[17]，記錄第1～3次的即刻回憶總分、短延時回憶、長延時回憶及再認的詞語數；(3)視空間功能：Rey復雜圖形測試(Rey Complex Figure Test，RCFT)[18]及畫鐘測試(Clock Drawing Test，CDT)[19]評價視空間技能，RCFT延遲回憶[19]評價視空間記憶能力；(4)言語信息處理：數字符號轉換測試(Symbol digit modalities test，SDMT)[20]；(5)執行功能：連線測試A[21]、B[20](Trail Making Test，TMT)，Stroop色詞測試[20]A、B、C；(6)語言：言語流暢性測試(Verbal fluency test，VFT)[20]評價言語流暢性，包括動物流暢性測試、城市流暢性測試、動物-城市交替流暢性測試，波士頓命名測試(Boston naming test，BNT)[22]評價命名能力。

2 結 果

2.1 人口學資料和多導睡眠監測 兩組年齡、性別、受教育程度差異不具有統計學意義，RBD平均病程為10.45 y(見表1)。與對照組相比，RBD組N1比例增加(分別為15.61±1.93和27.18±2.82，P<0.01)，N2比例減少(分別為63.39±1.81和55.77±2.85，P<0.05)，N3比例減少(分別為6.87±1.19和3.41±1.10，P<0.05)，PLMI增高(分別為4.87±1.70和26.22±7.73，P<0.05)，差異具有統計學意義。兩組的總睡眠時間、睡眠效率、睡眠潛伏期、REM睡眠潛伏期、REM睡眠時間，REM睡眠段數、覺醒指數、平均及最低血氧飽和度、AHI差異不具有統計學意義(見表2)。

表1 RBD組和對照組人口學和臨床資料

表2 RBD組與對照組的PSG睡眠參數

TST=total sleep time，總睡眠時間；SL=latency to sleep onset，睡眠潛伏期；REML=latency to rapid eye movement，REM睡眠潛伏期；SE=sleep efficiency，睡眠效率；REM=rapid eye movement，快速動眼睡眠；PLM=periodic leg movement，周期性肢體運動；SpO2=serum oxygen saturation，血氧飽和度；AHI=apnea-hypopnea index，呼吸暫停-低通氣指數

2.2 RBD患者的神經心理學受損特征 與對照組相比，RBD組MMSE得分較低(分別為28.47±0.34和26.05±0.72，P=0.015)，AVLT即刻回憶總分較低(分別為19.59±1.06和14.27±0.96，P=0.020)，短延時回憶詞語數減少(分別為6.94±0.47和4.36±0.38，P=0.003)，長延時回憶詞語數減少(分別為6.29±0.39和4.32±0.44，P=0.022)，RCFT得分較低(分別為32.76±0.77和27.18±1.87，P=0.009)，TMT A用時增加(分別為69.12 s± 6.22 s和114.36 s±11.58 s，P=0.008)，TMT B用時增加(分別為175.59 s±12.71 s和262.50 s±20.87 s，P=0.005)，Stroop A用時增加(分別為18.00 s±0.97 s和23.05 s±1.93 s，P=0.029)，Stroop B用時增加(分別為22.35 s±1.61 s和30.23 s±2.65 s，P=0.017)，Stroop C用時增加(分別為33.88 s±2.24 s和45.45 s±2.87 s，P=0.005)，差異均具有統計學意義。RBD患者的總體認知功能下降，認知受損領域有言語記憶能力、視空間能力、執行功能(見表3)。

表3 RBD組和對照組的神經心理學評價

MMSE=mini-mental state examination，簡易精神狀態檢查；AVLT=Auditory verbal learning test，聽覺詞語學習測試；RCFT=Rey Complex Figure Test，Rey復雜圖形測試；CDT=Clock drawing test，畫鐘測試；SDMT=Symbol digit modalities test，符號數字轉換測試；TMT=trial making test，連線測試；VFT=Verbal fluency test，言語流暢性測試；BNT=Boston naming test，波士頓命名測試

2.3 RBD組神經心理學異常與客觀睡眠參數的相關性分析 睡眠效率與SDMT得分呈正相關(r=0.491，P=0.020)，與城市流暢性測試得分呈正相關(r=0.436，P=0.043)，與TMT A用時呈負相關(r=-0.654，P=0.001)。總睡眠時間與RCFT得分呈正相關(r=0.600，P=0.003)，與TMT A用時呈負相關(r=-0.573，P=0.005)，與BNT得分呈正相關(r=0.482，P=0.023)(見圖1)。

注：TST=total sleep time，總睡眠時間；SE=sleep efficiency，睡眠效率；RCFT=Rey Complex Figure Test，Rey復雜圖形測試；BNT=Boston naming test，波士頓命名測試；TMT A=trial making test A，連線測試A；CFT=City fluency test，城市流暢性測試；SDMT=Symbol digit modalities test，數字符號轉換測試

圖1 RBD組神經心理學異常與客觀睡眠參數的相關性

3 討 論

本研究顯示RBD患者存在客觀睡眠障礙，與對照組相比，RBD患者的N1比例增加，N3比例減少，PLMI增加[23]，與基于中國RBD患者研究一致。睡眠紡錘波是N2期睡眠的特征標志，既往研究顯示iRBD與PD伴RBD患者睡眠紡錘波減少[24]，本研究中RBD患者N2比例減少，與既往研究一致。RBD患者頻繁的周期性肢體運動可導致嚴重的睡眠片段化和睡眠質量下降，本研究RBD組睡眠效率較對照組低，但差異不具有統計學意義，可能與樣本量相對較小有關。RBD與神經退行性疾病密切相關，神經退行性改變可能影響控制睡眠和生物節律行為的腦區，睡眠和晝夜節律紊亂可能導致氧化損傷、代謝紊亂、代謝產物如淀粉樣蛋白清除減少，這些可加劇神經退變[25]。因此臨床治療中關注RBD患者的睡眠障礙，可能有助于延緩神經退行性疾病的發展。

本研究中RBD患者存在多領域的神經心理學受損，包括言語記憶、視空間能力、執行功能。既往研究顯示50%的iRBD患者以及73%的PD伴RBD患者具有輕度認知功能障礙而僅11%的PD不伴RBD及8%的對照組具有輕度認知功能障礙[11]。RBD是輕度認知功能障礙的重要危險因素，執行功能、詞語延遲回憶能力、視空間功能與更嚴重的RBD癥狀相關[26]，iRBD患者在詞語廣度、Rey復雜圖形測試回憶、數字廣度、邏輯記憶測試、視空間學習表現較差，與路易體癡呆的認知受損特征尤為相似[8]。隨訪研究顯示RBD患者的非語言邏輯、注意力、執行功能及記憶力惡化，提示潛在的神經退行性改變[6，27]。我們發現RBD患者言語記憶能力受損表現為延遲回憶，而再認功能相對保留提示存在信息提取障礙而信息編碼與存儲相對保留，責任腦區位于信息提取功能密切相關的額顳葉，而信息編碼相關的腦區邊緣系統(如海馬結構、海馬旁回)等相對保留[28]；本研究利用TMT、Stroop色詞測試評價受試者的執行功能，其中TMT反應認知靈活性，該認知過程的神經基礎位于左下前額葉和頂葉，Stroop色詞測試是選擇性注意/抑制控制的常用測試，其神經基礎為背側及腹側注意力網絡，也統稱為額頂葉系統[29]，因此，RBD患者執行功能障礙提示額頂葉皮質受累；RBD患者的視空間能力下降提示與其功能密切相關的頂枕葉皮質受損[30]。目前RBD患者的神經心理學異常有3種解釋：(1)調控REM睡眠張力缺失的腦干環路的病變影響投射到皮質的神經纖維以及神經遞質如乙酰膽堿、谷氨酸能、甘氨酸及γ氨基丁酸能系統，研究認為膽堿能障礙與iRBD患者的認知受損有關[31]；(2)研究支持RBD患者存在除腦干外其他腦區的病變，比如左側后扣帶回及海馬的體積減少[32]，額葉皮質、舌回、梭狀回厚度減少，額上溝灰質體積減少[33]，單電子發射計算機成像技術發現RBD伴輕度認知功能障礙患者的枕葉、顳葉、頂葉皮質處于低灌注狀[34]，這些影像學異常解釋了患者的信息提取、視空間能力與執行功能障礙；(3)腦電波減慢尤其是REM睡眠期[12]與iRBD的認知受損相關。但是RBD患者夜間睡眠障礙是否與神經心理學表現相關尚不明確。

既往有大量研究關注于睡眠障礙和神經心理學表現的關系，睡眠可以促進突觸、樹突分支的形成，從而有助于記憶存儲[35]，睡眠促進淀粉樣蛋白的清除[36]，而慢波睡眠減少，睡眠期間覺醒時間增加，可溶性淀粉樣蛋白的產生相對增加，從而導致認知功能下降[37]，另外長期睡眠片段化或睡眠限制抑制細胞增殖和神經發生[38]。一項薈萃分析顯示PD患者中記憶和執行功能障礙與較差的睡眠相關[39]。本研究相關性分析顯示RBD患者較低的睡眠效率與較差的言語信息處理能力、執行功能、言語流暢性相關，較低的總睡眠時間與視空間功能、執行功能和言語流暢性相關。言語流暢性的神經生理基礎包括了總體基礎、前額葉、海馬以及大腦兩半球的不對稱性[40]，數字符號轉換測試評價言語信息處理能力，反應視知覺、視覺掃描、眼球運動、記憶的綜合能力。既往研究顯示睡眠限制使正常人執行功能的抑制控制能力受損[41]，近紅外光譜研究證實了睡眠時間減少者在完成工作記憶任務期間存在額葉功能障礙[42]。因此推測睡眠效率下降和睡眠時間減少可能對RBD患者額、頂、枕葉、海馬等具有廣泛影響，尤其是額葉，從而惡化了執行功能、視空間能力及記憶力，因此在臨床工作中應重視及合理干預RBD患者睡眠障礙。

本研究為橫斷面研究，未來應進一步開展大樣本的縱向隨訪研究。但是本研究為RBD患者的睡眠障礙和多領域的神經心理學受損提供了證據。RBD作為一種睡眠行為障礙，存在睡眠結構紊亂、睡眠質量下降和腿動指數增高，神經心理學受損提示患者存在額、顳、頂枕葉皮質受累，睡眠效率下降和睡眠時間減少可能加重RBD患者的皮質及海馬受損，惡化神經心理學表現。在臨床工作中對RBD患者進行PSG檢查并關注其睡眠障礙、提高睡眠質量，有助于延緩認知功能障礙的發展。