非高密度脂蛋白與腔隙性腦梗死認知障礙的相關性研究

楊興東，曾一君，唐曉梅，馮 研，史冬梅，劉 磊，余秋瑾，于逢春

腔隙性腦梗死(lacunar infarction LI)為顱內深穿支小血管閉塞所致的直徑小于1.5 cm的小囊性腦部病灶，見于內囊、基底神經節、放射冠、丘腦、小腦或腦干中的皮質小梗死。薈萃分析表明LI與非腔隙性卒中有著相近的認知障礙發生[1，2]。血脂異常可能是缺血性卒中的獨立且最重要的危險因素，其往往引起隱匿、進行性體細胞器質性損害，還會通過加速全身性動脈粥樣硬化影響缺血性卒中患者的認知功能，被認為是誘發認知障礙甚至癡呆的危險因素[3，4]。非高密度脂蛋白(non-high-density lipoprotein cholesterol，non-HDL-C)是指總膽固醇(Total cholesterol，TC)、高密度膽固醇(High density cholesterol，HDL)后的脂蛋白，表示所有可能致動脈粥樣硬化的含載脂蛋白B顆粒攜帶的膽固醇總和：包括低密度脂蛋白(LDL)，中等密度脂蛋白(IDL)，脂蛋白(a)，極低密度脂蛋白(VLDL)及VLDL殘粒，乳糜微粒和殘粒。大量證據表明non-HDL-C與動脈粥樣硬化心血管疾病之間的風險關系比LDL-C更為相關[5，6]。一些研究發現non-HDL-C分別與LI及認知障礙相關[7～12]。但目前關于non-HDL-C與LI認知障礙的關系尚未明確，本文就此展開討論。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2017年1月～2018年10月在我院神經內科住院治療的171例LI患者的臨床資料。患者均經顱腦MRI檢查確診，其中男111例、女60例，平均年齡(63.91±7.299)歲；根據認知功能分為對照組(無認知障礙組)和認知障礙組。無認知障礙組(86例)男58例、女28例，認知障礙組(85例)男53例，女32例。

1.2 病例納入標準 認知障礙組：(1)均符合全國第四屆腦血管病學術會議通過的腔隙性腦梗死診斷標準且經臨床MRI確診[13]；(2)無意識障礙；(3)臨床資料完整；(4)能配合完成認知功能評定；(5)不伴有嚴重臨床癥狀，美國國立衛生院神經功能缺失量表(NIHSS)評分≤3分；(6)蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分<26分。

無認知障礙組：符合LI診斷標準，無認知功能障礙主訴，NIHSS≤3分，MoCA 評分≥26分。

1.3 病例排除標準 符合下列任何一項排除標準的患者不納入檢測病例：(1)有精神病史、藥物或酒精依賴者；(2)合并甲狀腺疾病、惡性腫瘤、免疫系統疾病及有嚴重肝腎功能障礙；(3)排除其他一些心血管疾病，如嚴重心衰、急性冠狀動脈綜合征、嚴重心律失常等；(4)既往嚴重認知功能障礙、神經系統變性疾病或非血管性因素所致的認知障礙(如阿爾茨海默病、帕金森病、腫瘤、腦炎、脫髓鞘疾病、顱腦損傷、癲癇等)；(5)嚴重的顱腦創傷史、腦卒中及腦出血病史，糖尿病伴嚴重并發癥及嚴重的心、肝、腎功能障礙等。

1.4 方法 收集并整理兩組患者的一般資料及臨床資料，包括性別、年齡、高血壓、糖尿病、房顫、高脂血癥、冠心病史等，整理MoCA量表評分。

1.5 認知功能評價 由神經內科醫師使用MoCA量表評分對患者進行認知功能評價。包括視空間/執行功能5分，命名3分，注意6分，語言3分，抽象2分，延遲回憶(記憶力)5分，定向力6分，總分30分，≥26分為正常，<26分為認知功能障礙，為校正受教育程度的偏倚，受教育年限≤12 y則加1分，10 min內完成測評。

1.6 標本采集及血脂含量測定 患者取清晨空腹靜脈血，采用終點測試法測定總膽固醇(Total cholesterol TC)，直接測試法測定高密度脂蛋白HDL-C水平。Non-HDL-C計算方法為TC減去HDL-C求得。

2 結 果

2.1 LI認知障礙組與無認知障礙組間臨床基線資料比較 表1顯示了認知障礙組與無認知障礙組相比，兩組間年齡、性別構成差異無顯著意義(P>0.05)，高血壓病、糖尿病、高脂血癥、冠心病、房顫發生率比較，差異均無統計學意義(P均>0.05)。與無認知障礙組比較，認知障礙組觀察到更高的non-HDL-C水平(P<0.05)。

2.2 Non-HDL-C與認知障礙的多因素回歸分析 表2顯示了non-HDL-C和認知障礙之間關聯的多變量回歸分析的結果。隨著non-HDL-C的增高，患者認知障礙可能進一步增加(Pfor trend=0.004)。調整混雜因素后，與non-HDL-C最低四分位組患者相比，最高四分位組患者的認知功能障礙患病率較高(OR=3.806，95%CI：1.475～9.822，P=0.006)。

表1 兩組一般資料及non-HDL-C水平比較

表2 Non-HDL-C與認知障礙的關系

注：*調整了年齡、性別。**在模式1的基礎上增加調整了高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、房顫。△第1四分位組0～2.26 mg/L，△第2四分位組2.26～2.89 mg/L，△第3四位組2.89～3.71 mg/L，△第4四分位組>3.71 mg/L

3 討 論

認知障礙是老年人常見的疾病，隨著人口老齡化，患病率正在增加，認知障礙成為一個重要的公共衛生問題，影響患者的幸福感及其獨立生活的能力[14]。流行病學調查顯示中國65歲老年人認知障礙患病率為20.8%，而認知障礙是進行性且幾乎不可逆的臨床綜合征[15，16]。因此，早期干預對預防認知障礙疾病具有重要意義。

LI由單個穿支動脈的閉塞引起，約占腦梗死四分之一，與西方人口相比，中國的LI有著更高的發生率。在一項基于醫院的研究中，LI占所有腦梗死病例的比例為38.2%。全國卒中人口流行病學調查發現CT/MRI影像上19.9%患者存在臨床上無癥狀的LI[17～19]。有癥狀的LI的短期預后相比其他類型卒中是有利的——即早期死亡率低和出院時無癥狀患者比例高，但中期和長期預后并非有利，因為死亡風險、卒中復發和血管型癡呆會增加。這種不良預后的主要原因與小血管疾病的無癥狀進展有關，因此，將LI視為相對良性疾病是一種誤導。超過50%的首次LI患者可能存在執行功能的認知障礙，符合血管型輕度認知障礙的標準。無癥狀LI本身會對認知功能產生獨立的不利影響，不應被視為良性血管疾病，而是一種進行性認知衰退的危險因素[20，21]。本文中LI認知障礙的發病率為49.7%，與文獻報道相近[20，22]。

研究發現年齡、性別、糖尿病、高脂血癥、心房顫動、NIHSS評分與認知障礙有關[23]，本研究中兩組病例年齡、性別無顯著差異，高血壓、糖尿病、高脂血癥、房顫的發生率亦無統計學差異，可能與人群選擇不同、樣本選擇偏倚及樣本量偏低有關，尚需進一步探討。

血脂水平異常與大動脈粥樣硬化型卒中及小動脈閉塞型梗死等卒中亞型均密切相關[24]。既往血脂治療指南優選LDL-C作為降脂治療的主要目標[25]。然而non-HDL-C除了包含LDL-C，還包括其他所有可能導致動脈粥樣硬化的膽固醇[5]。當前大量證據表明non-HDL-C與動脈粥樣硬化心血管疾病之間的風險關系比LDL-C更為相關。美國國家脂質協會(NLA)在2015年發布的國家脂質協會關于以患者為中心的血脂異常管理中建議將non-HDL-C作為優于LDL-C的目標[5]。諸多研究發現non-HDL-C與缺血性卒中相關：Kurth等發現缺血性卒中危險因素中，non-HDL-C預測性較LDL-C更強[26]；Willey等發現non-HDL-C與卒中風險增高有關[27]；Wu等觀察到non-HDL-C是所有類型卒中及缺血性卒中的獨立危險因素，并且較高的non-HDL-C與所有類型卒中和缺血性卒中的風險增加有關[28]；Gu等發現non-DHL-C水平增加30 mg/dl缺血性卒中風險增加12%[8]。Imamura等發現在調整年齡、性別的混雜因素后，LI發生率隨著non-HDL-C水平的升高而增加，并且在動脈粥樣硬化血栓性梗死中亦發現這種趨勢[9]。對21個國家68項前瞻性研究的薈萃分析表明，調整后的non-HDL-C與缺血性卒中風險比為1.12(95%CI，1.04～1.20)[6]。Wu等發現與LDL-C相比，non-HDL-C是與無癥狀頸動脈狹窄更為相關的獨立危險因素[7]。

本組資料中，與無認知障礙組相比，LI合并認知障礙組有著更高的non-HDL-C，具有統計學意義(P<0.05)。Rovio等經過31 y隨訪，發現兒童期(6～12歲)，青春期(12～18歲)和青年期(18～24歲)LDL-C水平升高與中年認知能力下降風險相關[10]；Niu等觀察到non-HDL-C在評估中國2型糖尿病患者認知障礙風險方面優于其他預測因子[11]。研究表明高的LDL-C水平與腦β淀粉樣蛋白沉積相關，而后者則似乎是阿爾茨海默病起始的關鍵[29]。Lu等在急性缺血性卒中患者中發現，non-HDL-C高于正常者往往表現出明顯的認知障礙，并伴有明顯的精神行為和情緒障礙[3]。

在排除混雜因子后，多因素回歸分析提示non-HDL-C是LI合并認知障礙的獨立危險因素。我們還發現，與non-HDL-C最低四分位組相比，non-HDL-C最高四分位組LI患者認知障礙患病率較高(OR=3.806，95%CI)：1.475～9.822，P=0.006)。隨著non-HDL-C水平的增高，患者認知障礙有著增加的趨勢(Pfor trend=0.004)。卒中后non-HDL-C對認知功能的損害可能因其與動脈粥樣硬化的發展密切相關[3]，發現與LDL-C最低四分位數相比，最高四分位數的個體患動脈粥樣硬化性腦梗死的風險更高[30]，研究發現MoCA評分與non-HDL-C呈負相關[11]，Lu等發現急性缺血性卒中后認知障礙的風險隨著non-HDL-C水平的增加而增高[3]。

本研究存在一定的局限性，樣本量相對較少，認知評估量表存在一定的主觀性，另外，本研究為橫斷面描述性研究，無法提供本研究中所涉及的高危因素與腔隙性腦梗死并發認知障礙相關性的直接證據。

總而言之，本研究發現non-HDL-C與LI認知障礙呈現獨立的正相關，并且隨著non-HDL-C水平增高，認知障礙可能會呈現增加的趨勢；這也表明non-HDL-C水平在預測LI患者并發認知障礙方面可能存在一定的價值。在全面評估LI認知障礙風險時要考慮non-HDL-C水平的影響并予以早期干預以減緩認知障礙的發生和發展。