64例妊娠相關卒中臨床特征以及療效分析

郭榮靜，葛芳芳，李歡歡，常 婷

卒中是由于血管原因引起的神經元損傷所致的神經功能喪失，是殘疾主要原因。如果發生在孕期、分娩時或者產褥期，又稱妊娠相關卒中(Pregnancy-related stroke PRS)，對母親、孩子和家庭的影響可能是毀滅性的。最近的一項研究提示孕期以及圍產期卒中的發生率約為30/10萬[1]，平均發病年齡約為22～33歲，死亡率約為15.8%～20%[2]。鑒于本病的少見性以及危害性，本文總結分析了我院64例妊娠相關卒中患者的臨床和影像學資料，旨在探討妊娠相關卒中的臨床特征、影像學以及相關治療進展。

1 材料和方法

1.1 臨床資料 回顧性分析空軍軍醫大學唐都醫院2003年1月～2017年12月15年間妊娠合并卒中患者64例，納入患者為孕期、分娩時或者產后6 w，均經CT、核磁或者全腦血管造影證實有卒中存在。

1.2 分析內容 年齡；妊娠相關情況：如孕齡、孕次、產次、分娩方式等；既往史；實驗室檢查、影像學檢查結果、治療以及預后情況。

2 結 果

2.1 一般情況 所有患者均急性起病，年齡18～36歲，平均發病年齡27.34歲；初產婦29例，平均年齡25.15歲，經產婦35例，平均年齡28.35歲，均為單胎妊娠。4例發生于孕12 w前，11例發生于孕12～28 w，12例發生于孕晚期，2例發生于分娩或者流產時，35例發生于產褥期。產前平均發病時間為27.19 w，以腦出血多見為7例，產后平均發病時間9.15 d，以顱內靜脈竇血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis，CVST)最常見，為25例；3例合并高血壓病，3例病前有感染病史。

2.2 臨床表現以及診斷 所有患者均為急性起病。首發臨床表現頭痛42例、肢體無力24例、抽搐12例、意識障礙12例、視物變形2例。34例顱內靜脈竇血栓形成(其中缺血合并出血性卒中12例、出血性卒中6例、缺血性卒中5例、頭痛伴或不伴抽搐11例)；出血性卒中22例(其中6例腦實質出血，1例腦室出血，3例蛛網膜下腔出血，2例動脈瘤，2例顱內動靜脈瘺，1例胸7動靜脈瘺，4例煙霧病，3例動靜脈畸形)；8例腦梗死(見表1)。

2.3 影像學表現 34例靜脈竇血栓形成患者有22例行全腦血管造影，12例行頭部MRV確診。其中橫竇血栓21例，矢狀竇血栓20例、乙狀竇血栓17例，皮質靜脈血栓1例，頸內靜脈血栓8例。2例顱內動脈瘤，1例為左側大腦中動脈動脈瘤，另1例為右側大腦中動脈動脈瘤。基底節區出血1例，腦室出血1例、額顳頂出血4例。1例海綿竇動脈靜脈瘺，1例椎動脈動靜脈瘺，1例胸7動靜脈瘺。動靜脈畸形血管分別位于左側顳葉、右側丘腦以及右側頂葉。腦梗死以前后循環均有受累，無明顯差異。

2.4 治療以及預后 動脈瘤破裂后均行夾閉手術，靜脈竇血栓形成5例患者行動脈溶栓，其余均皮下注射低分子肝素鈉；對于危及生命或者嚴重意識障礙的6例腦梗死以及腦出血患者行去骨瓣減壓，對于出血量小的腦出血或者梗死面積較小的患者選擇保守治療；1例腦動靜脈畸形行伽馬刀治療，其余血管畸形行均行栓塞術。

孕產婦死亡3例，12例引產，2例不詳，4例發病前自行藥物或者人工流產，22例剖腹產，21例順產，死亡或者引產最多的疾病為血管畸形和動脈瘤。

表1 64例妊娠相關卒中匯總表

3 討 論

妊娠是一種生理狀態，會引起心臟和所有血管重塑，在動物實驗中，妊娠期間血管壁膠原蛋白、彈性蛋白以及血管擴張性均下降，內皮細胞功能障礙，凝血因子I、VII、VIII、IX、X、XII和XIII的水平在妊娠期間增加，一些凝血抑制劑，如抗凝血酶III或蛋白S在妊娠期間，特別是在妊娠晚期降低，這些生物力學的改變以及血液動力學的變化，導致血液高凝狀態。研究顯示卒中出現多在產前的3 m以及產后6 w，特別是產后10 d內。

關于妊娠相關卒中類型報道各不相同。Vladutiu等[3]調查447例妊娠合并卒中患者，大多數卒中為缺血性(85%)，其次為出血性(7.6%)，7.4%不能分類。Yoshida等[4]研究認為絕大多數為出血性卒中，約為73.5%，缺血性卒中約為24.5%，其余2%同時出現；也有認為最常卒中類型是CVST(43%)，其次是出血性卒中(10.7%)和缺血性卒中(8.1%)。本組64病例均不合并心臟病和糖尿病，高血壓病史3例。本研究表明卒中最常見的類型為CVST 34例(53.12%)，其次為出血性卒中22例(34.37%)，缺血性8例(12.5%)。以產后以及產前3 m最常見，約為73.43%。

3.1 缺血性卒中 缺血性卒中危險因素[5]可分為：(1)與懷孕相關的因素：如剖腹產、妊娠期高血壓病、先兆子癇/子癇，產后腦血管病、妊娠滋養細胞疾病、脫水、感染、圍產期心肌病等；(2)非懷孕相關的因素：如高血壓病、瓣膜疾病、吸煙、血脂異常、易栓癥、膿毒血癥、偏頭痛、反常栓塞、鐮狀細胞性貧血、卵圓孔未閉等。

傳統上由于胎盤以及孕產婦出血風險，溶栓是絕對禁忌證。在動物實驗中，阿替普酶無致畸性，由于藥物分子量太大而無法穿過胎盤，所以胎兒出血風險較低。阿替普酶的有效性與非孕婦相當，顱內出血未見明顯增加趨勢[6]。美國FDA建議在妊娠期，評估收益大于潛在的出血風險時，可在發病3 h內使用阿替普酶治療中至重度卒中[7]，溶栓時間窗甚至可延長至4.5 h[8]。Dapprich和Boessenecker[9]報告了懷孕12 w患者靜脈給予阿替普酶，盡管有輕微的出血性梗死，但胎兒和母親預后良好。使用阿替普酶通過導管接觸溶栓可以減少胎盤出血的風險，總體風險沒有增加；對于圍產期，可以考慮機械取栓[10]。雖然靜脈溶栓并非絕對禁忌證，但必須仔細權衡母親和胎兒的風險和益處。

作為急性卒中治療的一部分，低劑量的阿司匹林(65～150 mg/d)更安全[11]；然而少數報道在妊娠早期應用阿司匹林可能增加胎兒胃痙攣和胎兒畸形發生率[12]，甚至導致出血。懷孕期間通常不需要他汀類藥物治療。華法林有潛在的致畸性，應避免使用。當考慮抗凝時，低分子肝素(LMWH)是首選。在某些罕見的情況下，華法林有非常強的適應證(例如有心臟機械瓣膜)，低劑量華法林(5 mg/d)可能是預防血栓栓塞的首選[13]。懷孕期間直接口服抗凝劑(阿哌沙班，達比加群酯，依度沙班，利伐沙班)的安全性數據不足。一旦發現懷孕或計劃懷孕，抗凝治療鼓勵應用LMWH。本組病例中有8例缺血性腦梗死，其中2例妊高癥，1例病前有感染史。2例為早孕流產后，2例發生在生產時，3例發生在剖腹產后，1例為順產后。因患者來我院已經超過溶栓時間窗，均給予對癥支持治療。2例有不同程度后遺癥，但是生活均能自理，其余患者均預后良好。

3.2 出血性卒中 出血性卒中在妊娠以及產褥期是罕見的，其發病率約為0～6/10萬，死亡率在40%～83%之間[14]。獨立危險因素包括高齡產婦、非洲裔美國人種族、既往高血壓病或妊娠高血壓、凝血障礙和吸煙，其余包括子癇、動靜脈畸形、動脈瘤和海綿狀血管瘤等。

妊娠期蛛網膜下腔出血最常見原因為腦動靜脈畸形和顱內動脈瘤，其次是海綿狀血管瘤。妊娠期動脈瘤破裂隨著胎齡增加而增加，高峰為30～34 w。Dias和Sekhar[15]報道90%患者動脈瘤破裂在懷孕期間，特別是懷孕晚期，8%在產褥期，2%在分娩期間，治療組和未治療組孕婦的死亡率分別為11%和63%，胎兒死亡率分別為5%和27%。一項Meta分析顯示線圈栓塞由于手術時間短，較手術夾閉風險小，但是仍有致畸風險，應注意輻射部位、劑量以及妊娠階段[16]。懷孕34 w后，剖腹產術之后行動脈瘤術可能是首選。

腦動靜脈畸形出血的危險因素為既往曾破裂、深部位置、深靜脈引流及合并動脈瘤，平均孕齡為30 w。出血是其最常見的臨床表現，其次是癲癇發作或局灶性神經功能缺損。懷孕期間如果有明確的占位效應或者腦積水時可手術治療，對于手術風險高或無法手術的患者，應在妊娠期間進行保守治療。孕期海綿狀血管瘤以及煙霧病出血風險與非孕婦相當。煙霧病在孕期最常見為腦出血，特別是孕期大于24 w，產后最常見為腦梗死[17]。懷孕期間治療具有挑戰性，需要多學科協作，考慮出血和再出血率，以及神經外科復雜性和風險評估[18]。本組研究中發現中樞神經系統動靜脈畸形、動脈瘤破裂、煙霧病均發生在孕中期到孕晚期，以出血性卒中為表現，胎兒流產和死亡率約為75%，致殘率以及致死率較其余卒中類型更高。不明原因的少量腦出血或者單純蛛網膜下腔出血預后相對較好，動脈瘤預后極差，1例患者引產，1例患者以及胎兒均死亡。治療上應根據患者病情給予外科手術或者保守治療。

3.3 靜脈竇血栓形成 孕期靜脈竇血栓形成(CVST)死亡率為10%～50%，死亡原因為顱內出血或腦疝形成[19]。據報道，CVST患者64%與高凝狀態有關，而產后占73%，多發生在分娩后的1～4 w。一項系統性研究納入66例患者，起病至診斷的平均時間為5.9 d。67%的患者上矢狀竇血栓形成，64%的橫竇/乙狀竇和15%為深靜脈系統[20]。高血壓、感染以及剖宮產、頻繁嘔吐、年齡、高胱氨酸血癥是高危因素，另有研究表明剖宮產更易導致CVST[21]。臨床表現取決于所涉及的部位，最常見為頭痛或者蛛網膜下腔出血，局灶性神經系統體征、意識障礙或癲癇發作。治療為肝素抗凝及降低顱內壓等治療。特發性靜脈血栓形成的患者通常需要口服抗凝劑6 m，慢性或家族性患者長期進行口服抗凝。對于極端情況下的患者，除溶栓治療外，血管內再通治療有益。僅出現頭痛的患者預后良好。本組研究中CVST患者有28例發生在產后，占82.35%，順產和剖宮產無明顯差異，妊高癥1例，平均年齡為27.23歲。以橫竇以及矢狀竇受累最常見，5例動脈接觸溶栓效果好，無出血，1例行去骨瓣減壓，28例患者均給予抗凝治療。7例遺留有一定后遺癥，引產2例，其余均預后良好。

綜上所述，妊娠相關卒中患者原因眾多，發病較急且預后各不相同，以腦出血以及血管畸形的預后差。臨床上需高度警惕，及早明確病因，積極預防，多學科診治以期改善其預后，盡最大程度確保母嬰生命安全。