帕金森病凍結步態臨床特征Meta分析

趙麗麗，張 碩，姜立剛

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是好發于中老年人的神經系統變性疾病之一，其主要的運動癥狀為靜止性震顫、肌肉強直、運動遲緩及姿勢和步態的異常。凍結步態(Freezing of gait，FOG)是一種短暫性發作的步態障礙，當PD患者發生FOG時，會產生一種特別的感受，即于啟步或行進過程中突然感覺到腳粘在地板上，盡管嘗試著向前邁步，卻仍無法移動。一項國內納入了474例PD患者的橫斷面研究顯示，FOG的發生率為46.62%[1～3]，另有一項納入990例PD患者的國外研究顯示，FOG的發生率是32%[4]。此外，FOG常見于晚期PD患者，有研究顯示，在PD早期階段，FOG的發生率為27%，而晚期階段，FOG的發生率可達80%[5～7]。FOG作為PD摔倒的獨立的危險因素，會對患者的生活質量造成嚴重影響，應該引起臨床醫生的重視。為此本研究通過Meta分析的方式，對PD FOG的H-Y分期及運動功能進行分析，為臨床醫生對FOG的診斷提供比較確切依據。同時對PD FOG的左旋多巴日負荷量進行分析，指導臨床用藥，并對FOG的認知功能情況進行探究。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 使用“Parkinson’s disease”、“PD”、“freezing of gait”、“FOG”作為關鍵詞進行組合在PubMed和Embase數據庫內檢索。使用“帕金森病”、“凍結步態”作為關鍵詞進行組合在中國知網(CNKI)、萬方及維普(VIP)數據庫中檢索。同時采用手工檢索及文獻追溯的方法以確保查全，所查文獻包括期刊、會議文章匯編及研究生論文。通過以上途徑收集2018年12月及之前發表的關于PD患者中FOG相關因素研究的觀察性研究。

1.2 納入及排除標準 納入標準：(1)關于PD FOG的觀察性研究，實驗分組需有凍結步態組及非凍結步態組。(2)以人為研究對象。(3)明確的PD診斷標準。(4)原始數據提供單因素分析的各組人數、均數及標準差。排除標準：(1)剔除綜述、病例報告、評論、動物和細胞實驗及內容無關文獻。(2)對于報道相同研究人群的不同研究，僅納入具有最大樣本量或提供最豐富信息的研究，其他予以排除。

1.3 文獻檢索結果 通過計算機檢索數據庫，共檢出文獻784篇，其中英文文獻368篇，中文文獻24篇。閱讀標題及摘要后剔除749篇文章，其中綜述57篇、病理報告1篇、評論5篇、內容無關681篇。進一步閱讀全文，剔除5篇研究資料不充分的文章，最終納入30項研究[1，8～36]。

1.4 文獻質量評價 由兩名研究者獨立進行，對于隊列研究，采用NOS(Newcastle-Ottawa Scale)進行文獻的質量評價。NOS評分標準包括3個項目：(1)研究對象的選擇0～4☆；(2)基線可比性0～2☆；(3)臨床結局0～3☆。NOS評分的最高分為9☆，其中6～9顆星視為高質量研究，6顆星視為中等質量研究，0～5顆星視為低質量研究；對于橫斷面研究，采用AHRQ(Agency for Healthcare Research and Quality)所推薦的11個項目進行質量評價，分別用“是”(1分)、“否”(0分)及“不清楚”(0分)作答，總分小于3分視為低質量研究，4～7分視為中等質量研究，8～11分視為高質量研究。如有分歧，則參考第3名研究者意見并協商解決。納入文獻基本特征及質量評價見表1。

1.5 數據提取 由兩名獨立研究者進行數據提取，如遇意見不統一，則參考第3名研究者意見并協商解決。數據提取內容包括：H-Y分期(Hoehn and Yahr Stage)均數及標準差、帕金森病統一量表運動評分(UnifiedParkinson Disease RatingScale-Motor Part，UPDRS-III)均數及標準差、簡易精神狀態篩查量表(mini-mental state examination，MMSE)和蒙特利爾認知功能量表(Montreal Cognitive Assessment，MOCA)評分均數及標準差、左旋多巴胺等效日負荷量(Levodopa Equivalent Daily Dose，LEDD)均數及標準差。

1.6 統計學分析 使用RevMan 5.3軟件進行統計學分析。對各因素的計量資料加權均數(Weighted mean difference，WMD)以95%置信區間(Confidence interval，CI)表示。以Q統計量和I2統計量檢驗數據的異質性；認為異質性I2小于50%可接受，此時采用固定效應模型；如異質性I2大于等于50%，使用隨機效應模型進行合并行亞組分析和敏感性分析盡量明確原因。以森林圖來展示分析結果。通過漏斗圖法對各相關因素的研究是否存在發表偏倚進行檢驗。

2 Meta分析結果

2.1 PD患者中FOG組與NFOG組H-Y分級對比 全組分析表明PD患者中FOG組的H-Y分期明顯高于NFOG組，差異有統計學意義(P<0.00001，WMD 0.43，95%CI[0.29，0.56])(見圖1)。采用漏斗圖法進行發表偏倚的檢驗，各個研究基本對稱提示無發表偏倚(見圖2)。異質性檢驗發現，納入文獻的異質性較大(P<0.00001，I2=81%)，因此使用隨機效應進行合并，然后進行剔除單項研究的敏感性分析，I2值波動在76%～82%之間，異質性并無明顯變化，表明Meta分析結果穩定，故進行亞組分析。根據不同的診斷方法分為UPDRS14項組(P<0.00001，WMD 0.93，95%CI[0.78，1.08])、舊問卷組(P<0.00001，WMD 0.37，95%CI[0.21，0.53])及新問卷組(P<0.0001，WMD 0.43，95%CI[0.22，0.64])，進行亞組分析后發現，不管是何種診斷FOG的方法，均提示FOG組的H-Y的分期更高，差異有統計學意義。當使用UPDRS量表中的第14條進行診斷時，各研究間無異質性(P=0.63，I2=0%)，當使用舊問卷診斷時，各研究間異質性無明顯變化(P<0.00001，I2=79%)，當使用新問卷診斷時，各研究間異質性有所降低(P=0.01，I2=66%)。

表1 納入文獻基本特征

2.2 PD患者中FOG組與NFOG組UPDRS運動評分對比 全組分析表明PD患者中FOG組的UPDRS運動評分明顯高于NFOG組，差異有統計學意義(P<0.00001，WMD 5.45，95%CI[3.81，7.08])(見圖3)。采用漏斗圖法進行發表偏倚的檢驗，各個研究基本對稱提示無發表偏倚(見圖4)。異質性檢驗發現，納入文獻的異質性較大(P<0.00001，I2=71%)，因此使用隨機效應進行合并，然后進行剔除單項研究的敏感性分析，異質性并無明顯變化，表明Meta分析結果穩定，故進行亞組分析。

圖1 H-Y分級森林圖

圖2 H-Y分析漏斗圖

圖3 UPDRS運動評分森林圖

圖4 UPDRS運動評分漏斗圖

根據對PD患者進行UPDRS運動評分時所處的狀態，分為ON組(P<0.0001，WMD 3.70，95%CI[2.04，5.37])、OFF組(P<0.0001，WMD 6.65，95%CI[3.68，9.62])及NO組(P<0.00001，WMD 6.49，95%CI[3.88，9.09])，進行亞組分析后發現，不管在何種狀態下對PD患者進行UPDRS運動評分時，FOG組都明顯高于NFOG組，差異有統計學意義。對處于開期的PD患者評分時，各研究間無異質性(P=0.84，I2=0%)，而對處于關期的PD患者評分時，各研究間異質性無明顯變化，仍存在重度異質性(P<0.00001，I2=80%)，當不區分狀態對PD患者進行評分時，各研究間異質性同樣未見(P=0.0006，I2=71%)，但仍存在較大異質性。

2.3 PD患者中FOG組與NFOG組MMSE評分對比 MMSE評分全組分析表明PD患者中FOG組的評分低于NFOG組(WMD -0.46，95%CI[-0.66，-0.25])(見圖5)，差異有統計學意義(P<0.00001)。采用漏斗圖法進行發表偏倚的檢驗，各個研究基本對稱提示無發表偏倚(見圖6)。異質性檢驗發現，納入文獻無異質性(P=0.05，I2=36%)，因此使用固定效應進行合并，然后進行剔除單項研究的敏感性分析，異質性并無明顯變化，表明Meta分析結果穩定。

圖5 MMSE評分森林圖

圖6 MMSE評分漏斗圖

2.4 PD患者中FOG組與NFOG組MOCA評分對比 MOCA評分全組分析表明PD患者FOG組評分低于NFOG組(WMD -0.86，95%CI[-1.71，-0.01])(見圖7)，差異有統計學意義(P=0.05)。采用漏斗圖法進行發表偏倚的檢驗，各個研究基本對稱提示無發表偏倚(見圖8)。異質性檢驗發現，納入文獻具有中度異質性(P=0.002，I2=65%)，因此使用隨機效應進行合并，然后進行剔除單項研究的敏感性分析，結果顯示在分別剔除Ruwei.O(P=0.01，I2=57%)和Young.E.H(P=0.04，I2=50%)的研究后，異質性發生較大變化，因此進一步行亞組分析明確異質性來源。

根據納入研究所在國家分為亞洲國家組與非亞洲國家組，進行亞組分析后發現，亞洲國家的研究之間仍然存在中度異質性(P=0.003，I2=69%)，并且結果提示PD患者FOG組與NFOG組之間的MOCA評分無顯著差異(P=0.38，WMD -0.47，95%CI[-1.53，0.59])，而非亞洲國家的研究之間異質性低(P=0.27，I2=24%)，結果提示PD患者FOG組的MOCA評分要低于NFOG組(WMD -1.85，95%CI[-2.78，-0.91])，差異有統計學意義(P=0.0001)。

圖7 MOCA評分森林圖

圖8 MOCA評分漏斗圖

2.5 PD患者中FOG組與NFOG組LEDD對比 每日多巴胺等效劑量全組分析顯示，PD患者中FOG組要明顯高于NFOG組(WMD 163.98，95%CI[113.2，214.77])(見圖9)，差異有統計學意義(P<0.00001)。采用漏斗圖法進行發表偏倚的檢驗，各個研究基本對稱提示無發表偏倚(見圖10)。異質性檢驗發現，納入文獻具有中度異質性(P=0.002，I2=65%)，因此使用隨機效應進行合并，然后進行剔除單項研究的敏感性分析，結果顯示除了在剔除陳生弟的研究后異質性下降比較明顯外(P=0.004，I2=49%)，依次剔除其余的文獻I2值波動在63%～68%之間，因此進一步行亞組分析明確異質性來源。

圖9 LEDD森林圖

圖10 LEDD漏斗圖

根據納入研究中FOG發作的時期分為關期發作組與發作不區分組。進行亞組分析后發現，對FOG的發作時期未區分的研究異質性沒有明顯降低，仍然存在中度異質性(P<0.0001，I2=65%)，結果提示PD患者FOG組的每日等效多巴胺劑量明顯高于NFOG組(WMD 168.04，95%CI[116.74，219.34])，差異有統計學意義(P<0.00001)。FOG關期發作的研究異質性同樣沒有明顯降低(P=0.06，I2=65%)，結果提示FOG組與NFOG組的每日等效多巴胺劑量無顯著差異(P=0.06，WMD 179.29，95%CI[-88.39，446.98])。

根據地理位置將納入的文獻分為北美洲組、歐洲組、大洋洲組和亞洲組。亞組分析發現，北美洲人群FOG組每日等效多巴胺劑量要明顯高于NFOG組(WMD 263.06，[98.12，428.00])，差異有統計學意義(P=0.002)，而且無異質性(P=0.06，I2=65%)。歐洲人群的FOG組與NFOG組相比，每日等效多巴胺劑量要更高(WMD 160.79，[46.80，274.77])，差異有統計學意義(P=0.006)，且異質性有所降低(P=0.03，I2=56%)。大洋洲人群的每日等效多巴胺劑量無明顯差別(P=0.07，WMD 166.57，[-10.99，344.14])，異質性同樣有所降低(P=0.08，I2=56%)。亞洲人群仍然為中度異質性(P<0.00001，I2=78%)，結果提示FOG組每日等效多巴胺劑量明顯高于NFOG組(WMD 158.24，[91.33，225.14])，差異有統計學意義(P<0.00001)。

根據研究國家的經濟水平將納入的文獻分為發達國家組和發展中國家組。亞組分析發現，發達國家(WMD 146.17，[87.46，204.88])與發展中國家(WMD 173.70，[99.96，247.43])的研究都顯示，FOG組每日等效多巴胺劑量高于NFOG組，差異有統計學意義(P<0.00001)。異質性研究顯示，發達國家組異質性明顯下降(P=0.03，I2=42%)，發展中國家組異質性仍然很高(P<0.00001，I2=78%)。

3 討 論

3.1 凍結步態的H-Y分級 Hoehn-Yahr分期是1967年由Margaret Hoehn和Melvin Yahr提出的量表[37]，因為H-Y分級能夠簡單快速的對PD的臨床表現進行評估，因此被廣泛的用于臨床。此后又有了改良版，即在原有的1級與2級之間增加了1.5級，2級與3級之間增加了2.5級，從而使其在臨床應用中更精確的評估患者的病情。此次納入的文獻異質性較大，可能與文獻所用的H-Y分級標準不同所導致的，但文獻中未提供H-Y分級的標準，故未能從此層面進行亞組分析。

此次納入文獻中FOG的診斷標準不統一，其中有3篇文獻是通過UPDRS量表中的第14項來診斷[38]，有15篇文章使用舊的FOG調查問卷診斷，而有6篇文章使用的新FOG的調查問卷來診斷的[39]。前兩者實質上區別不大，均是讓患者自己回憶既往有無凍結步態的發生，而新FOG調查問卷則增加了對患者識別凍結步態的視頻訓練內容，先通過訓練，在進行問答，從而提高了凍結步態的特異性和敏感性。因此在該層面對納入文獻進行了亞組分析，結果除了UPDRS組無異質性外，新問卷組和舊問卷組仍有較大異質性。一方面可能是因為納入文獻數量較少，另一方面可能由于不管是舊版調查問卷和新版調查問卷，都是以患者的主觀感覺為主，雖然有研究表明兩種版本都比較可靠，但Shine等研究表明不可靠[40]，所以可能是造成各研究間異質性過大的主要原因，提示在今后的研究中應該建立對FOG更為客觀的診斷體系。全組與亞組分析結果一致，均提示PD凍結步態患者的分級要高于非凍結步態的患者。

3.2 凍結步態的UPDRS運動評分 UPDRS評分和H-Y分級同樣是對PD患者的病情嚴重程度的一個評估，基于此量表臨床醫生們能夠更直觀的理解和描述患者病情的發展及其臨床特征。由于部分文獻對測評分時患者所處的狀態進行了區分，其中“開期”被文中定義為PD患者在早晨服用多巴胺能藥物后30～90 min之間的狀態[41]，而“關期”被文中定義為PD患者停用多巴胺能藥物12 h后的狀態[42]。因此在該層面進行亞組分析，異質性分析顯示“開期”組無異質性，而“關期”組和未進行區分組仍有較高異質性，可能是因為在關期狀態下患者的運動功能水平相差較大所致。同時，對于凍結步態患者與非凍結步態患者UPDRS運動評分的對比，全組分析與亞組分析的結果一致，都顯示凍結者的評分要高于非凍結者，提示凍結者的運動功能要更差。

3.3 凍結步態的認知功能 MMSE量表與MOCA量表是臨床上評價認知功能最常用的工具[43]。通過合并FOG組與NFOG的MMSE評分結果提示，FOG組的認知功能要低于NFOG組，且各研究間無明顯異質性，敏感性分析也提示結果穩定可信。而對于MOCA評分的對比，雖然合并后的結果同樣提示FOG組的認知功能較差，但各研究之間的異質性大，亞組分析與全組分析的結果并不完全一致，來自亞洲外國家的研究，結論支持FOG患者的認知功能較差，研究異質性明顯降低，來自亞洲各國的研究，卻提示PD FOG患者與非FOG患者的MOCA評分的差異無統計學意義，異質性仍較高。Zadikoff等研究表明[44]，對于輕度認知功能障礙的篩查，MOCA量表(敏感性90%)比MMSE量表(敏感性18%)具有更高的敏感性，這可能是用MOCA量表對PD患者進行評分時，研究異質性的來源之一。其次，本文亞洲組的國家的7個研究中，有4個研究都來自中國，根據聯合國開發計劃署2018年所公布的人類發展報告，中國仍處于發展中國家，且區域內經濟發展及教育水平不均衡，在一定程度上增大了認知功能評分的異質性，同樣敏感性分析里對異質性影響最大的兩個研究均是來自同屬于亞洲組的兩個國家，分別是中國和韓國，韓國雖然是發達國家，但其和中國一樣也存在區域經濟發展不平衡的問題。值得一提的是，以色列雖然也是發達國家，但因為其歷史、地理位置及宗教等原因，長期與周邊國家發生戰爭，其經濟和教育水平都不能與歐美那樣傳統發達國家相比，因此中國、泰國、以色列及韓國所組成的亞洲國家組，由于其經濟發展和教育水平的差異，可能是本組及全組的異質性的重要來源。

3.4 凍結步態的LEDD Meta分析合并相關研究顯示，PD患者FOG組比非FOG組的每日等效多巴胺劑量明顯明顯增加。由于研究間異質性的存在，亞組分析設置了兩個方面：FOG發作的時期、研究國家的地理位置、研究國家的經濟水平。在FOG發作時期層面的亞組分析，分組后各組異質性沒有降低，這提示FOG的發作時期并不是異質性的主要來源。在進行研究國家地理位置的分析后，北美洲組研究異質性明顯降低，結論支持PD FOG患者每日等效多巴胺劑量高于非凍結步態患者；歐洲組研究異質性有所降低，研究結果同樣支持上述結論；大洋洲組研究異質性也有所降低，但結論顯示PD FOG患者與非凍結步態患者每日等效多巴胺劑量沒有顯著差異；亞洲組仍有較大異質性，結論與全組分析結果一致，這些結果表明國家地域因素為異質性的重要來源；在研究國家經濟水平層面亞組分析發現，發達國家組異質性明顯降低，而發展中國家組異質性仍較高，二者結論都支持凍結步態患者有更高的每日多巴胺日負荷劑量。

無論是亞組分析還是敏感性分析，都顯示出來自亞洲各國的研究對異質性的影像較大，如前文所述，亞洲各國大部分是發展中國家，國家與國家之間以及國家內各區域之間的經濟發展極不平衡，而眾所周知，PD屬于慢性疾病，目前來講沒有有效的治療手段來根除該病，只有通過長期口服藥物控制其癥狀，故該病給家庭帶來沉重的經濟負擔，因此可能有很多患者得不到充分的藥物治療，從而造成了各研究間較大的異質性。

此外，PD雖然由于數據不足未將PD患者的每日多巴胺負荷劑量納入分析，但各項研究都顯示凍結步態患者左旋多巴的用量更高。以上研究提示在給與PD患者藥物治療時，應充分考慮劑量增加帶來的風險。

3.5 研究的局限性 首先，由于PD發病率相對較低，因此相關研究較少，納入文獻的數量少，直接影響到Meta分析的準確性。其次，由于調查問卷的形式太過于主觀性，缺乏相對客觀的證據進行診斷，因此造成了一定程度的選擇偏倚，進而影響納入文獻的質量和異質性。相信今后隨著時間的推移，相信可以納入更多的、高質量的觀察性研究。

3.6 結論 本研究通過薈萃分析的方法表明，PD FOG的患者比非凍結步態患者的H-Y分級和UPDRS運動評分要更高，病情更嚴重，并且凍結步態患者認知功能更差，每日等效多巴胺劑量更高，且至少高113.2 mg。