CHI3L1基因與支氣管哮喘相關(guān)性的研究

李秀洪 林娜

【摘要】 支氣管哮喘是由環(huán)境因素和基因因素相互影響的一種多基因遺傳病，其具有明顯的家族遺傳傾向，因此有關(guān)哮喘遺傳基因的研究成為熱點(diǎn)。CHI3L1基因?yàn)榻陙硇掳l(fā)現(xiàn)的與哮喘相關(guān)的一種基因，其編碼蛋白為YKL-40，二者參與哮喘發(fā)病機(jī)制。該文將對(duì)CHI3L1基因的結(jié)構(gòu)、多態(tài)性及其編碼蛋白與哮喘的關(guān)系作一綜述。

【關(guān)鍵詞】 CHI3L1;基因;哮喘;相關(guān)性

中圖分類號(hào)：R562.2+5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.04.001

哮喘（支氣管哮喘）是一種氣道慢性炎癥，多種刺激因素（如煙霧、冷空氣等）易誘發(fā)，表現(xiàn)為咳嗽、喘息甚至呼吸困難，且易反復(fù)發(fā)作，久而久之引起可逆性氣道阻塞，最終造成氣道結(jié)構(gòu)重構(gòu)。目前哮喘的確切病因尚不明確，但現(xiàn)有研究表明，遺傳易感性和環(huán)境暴露在哮喘發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用[1～2]。最近一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）發(fā)現(xiàn)，CHI3L1基因中的rs4950928多態(tài)性與哮喘風(fēng)險(xiǎn)、血清YKL-40水平及肺功能相關(guān)[1]，下面將對(duì)CHI3L1 基因與哮喘的關(guān)系作一綜述。

1 CHI3L1基因簡述

CHI3L1基因長10個(gè)外顯子，約10.9 kb，位于染色體1 q31～q32上，該基因有兩種剪接形式：異構(gòu)體1含有外顯子11、10，而異構(gòu)體2具有拼接的外顯子8，根據(jù)其所處的位置發(fā)現(xiàn)其可能在免疫反應(yīng)中起作用[3～5]。其分布于骨骼、脂肪、腦組織、胃腸道、腎臟等組織和器官[6]，在未轉(zhuǎn)化組織中，CHI3L1主要來源于活化的巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、活化的軟骨細(xì)胞、滑膜細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞，氣道上皮細(xì)胞也有分泌，而單核細(xì)胞不表達(dá)CHI3L1，直到巨噬細(xì)胞分化后期才出現(xiàn)。有報(bào)道稱，CHI3L1也是成纖維細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞的生長、黏附和趨化因子。CHI3L1誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞的增殖，并刺激來自胎兒肺、成人皮膚和滑膜的幾種類型的人成纖維細(xì)胞的生長。它還可以作為內(nèi)皮細(xì)胞的化學(xué)引誘劑，通過促進(jìn)分支小管的形成來調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)[4]。另有研究表明，CHI3L1是IL-18許多組織效應(yīng)的關(guān)鍵中介，它在抑制1型炎癥、細(xì)胞毒性和肺泡重塑的同時(shí)，參與Th2和Th17炎癥和組織纖維化的發(fā)生[7]。 CHI3L1也與慢性肺炎和急性肺損傷有關(guān)[8]。而Ober等[9]研究也發(fā)現(xiàn)CHI3L1是哮喘、支氣管高反應(yīng)性、肺功能下降的易感基因。

2 CHI3L1基因編碼產(chǎn)物YKL-40

YKL-40又稱幾丁質(zhì)酶3樣1 （CHI3L1），由383個(gè)氨基酸組成。其屬于幾丁質(zhì)酶家族，該家族共包括三個(gè)成員，除YKL-40外，其余兩個(gè)分別是幾丁質(zhì)酶酸性哺乳動(dòng)物幾丁質(zhì)酶（AMCase）和幾丁質(zhì)三糖苷酶（CHIT） [1，6，10]，三者均可以與幾丁質(zhì)結(jié)合，但僅后兩者可以分解幾丁質(zhì)，這是由于YKL-40活性位點(diǎn)上的氨基酸被取代，因此不具備幾丁質(zhì)酶的功能[11]。盡管如此，但它具有抑制氧化誘導(dǎo)肺損傷、增強(qiáng)Th2適應(yīng)性免疫、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、刺激替代巨噬細(xì)胞活化、參與纖維化、創(chuàng)傷愈合等病理生理事件的能力。它還在許多炎癥性疾病中發(fā)揮作用，如哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、特發(fā)性肺纖維化、糖尿病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、克羅恩病，甚至癌癥等。因此YKL-40被認(rèn)為是廣泛疾病的潛在生物標(biāo)志物[4，6，12]。

3 CHI3L1基因及YKL-40與哮喘的聯(lián)系

3.1 YKL-40與氣道重構(gòu)

哮喘是一種慢性氣道炎癥，哮喘患者暴露于過敏原時(shí)機(jī)體可發(fā)生適應(yīng)性和先天性免疫反應(yīng)，導(dǎo)致促炎和促纖維化因子的產(chǎn)生，最終引起氣道重構(gòu)[13]。有證據(jù)表明YKL-40與哮喘氣道重構(gòu)有關(guān)。Bara等人[14]證明YKL-40通過支氣管平滑肌的遷移和增殖，在支氣管重構(gòu)中發(fā)揮作用。Chupp等[15]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)血清和支氣管肺泡灌洗的YKL-40水平與上皮下基底膜厚度相關(guān)。而支氣管壁增厚可作為氣道重塑的標(biāo)志。同樣Gavala等人[13]對(duì)輕度哮喘患者進(jìn)行了過敏原實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)后48小時(shí)支氣管肺泡灌洗（BAL）液中YKL-40水平升高，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)YKL-40水平與促纖維化因子相關(guān)，這也支持YKL-40參與了氣道重塑的過程。Kuepper等人[16]發(fā)現(xiàn)，過敏原刺激后血清中YKL-40的濃度及BAL液中YKL-40水平與嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)呈正相關(guān)，并且發(fā)現(xiàn)CHI3L1可以誘導(dǎo)IL-13分泌導(dǎo)致肺泡巨噬細(xì)胞選擇性活化，引起一系列的氣道炎癥。Lee等[17]發(fā)現(xiàn)YKL-40在小鼠Th2炎癥和重塑的起始和效應(yīng)階段發(fā)揮了新的調(diào)控作用。在Th2炎癥反應(yīng)中，YKL-40參與多個(gè)過敏性反應(yīng)階段，通過刺激樹突狀細(xì)胞（DC）的積累和活化，調(diào)節(jié)敏化和Th2細(xì)胞因子效應(yīng)物功能，進(jìn)而參與哮喘氣道重構(gòu)[4]。還有研究證明，YKL-40可以通過IL-18誘導(dǎo)的2型和17型炎癥反應(yīng)及肺纖維化參與氣道重構(gòu)[7]。總的來說，YKL-40在哮喘氣道重構(gòu)中發(fā)揮作用，這可能提示YKL-40可以作為評(píng)價(jià)哮喘嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物。

3.2 CHI3L1基因多態(tài)性與哮喘

當(dāng)機(jī)體接觸過敏原時(shí)，人體將會(huì)產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答即：Th0細(xì)胞分化為Th2細(xì)胞，Th2細(xì)胞產(chǎn)生如IL-4、IL-13等細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子將進(jìn)一步刺激B細(xì)胞，使其合成特異性IgE與肥大細(xì)胞結(jié)合，此時(shí)機(jī)體處于高度敏感狀態(tài)，當(dāng)過敏原再次接觸人體時(shí)，與特異性IgE發(fā)生反應(yīng)，引起肥大細(xì)胞脫顆粒，合成并釋放活性介質(zhì)，如白三烯、組胺等，進(jìn)而出現(xiàn)IgE介導(dǎo)的組織損傷，引起哮喘發(fā)作[18]。

哮喘是環(huán)境和基因因素相互影響的一種多基因遺傳病，基因影響比例范圍可達(dá)35%～95%[19]。目前全世界約有3億哮喘患者，且數(shù)量仍在不斷增加[20]，因此深入研究哮喘基因與哮喘的關(guān)系顯得非常重要。隨著人類基因組測序的完成，我們發(fā)現(xiàn)了許多與哮喘有關(guān)的基因，如ADAM33、ADRB2、IL-4等[21]。最近有遺傳學(xué)研究表明，CHI3L1的變異可能與哮喘有關(guān)[1]。因此關(guān)于CHI3L1基因多態(tài)性與哮喘的研究日益增多，并且多項(xiàng)研究證明CHI3L1基因多態(tài)性與哮喘密切相關(guān)。李基明[22]研究發(fā)現(xiàn)CHI3L1 rs883125的GG基因型可能為哮喘危險(xiǎn)基因，CHI3L1 rs4950928的C等位基因可能為保護(hù)基因。而邵亞望[23]通過對(duì)68名哮喘患兒和52名健康兒童進(jìn)行病例對(duì)照研究也證實(shí)了rs4950928為哮喘危險(xiǎn)基因，并且GC、GG基因型為哮喘風(fēng)險(xiǎn)等位基因。但Zhu等[1]研究發(fā)現(xiàn)CHI3L1 rs4950928的G等位基因可能是哮喘發(fā)生的保護(hù)因子。Tsai等人[24]通過對(duì)628名哮喘患者和健康人做數(shù)據(jù)集匹配，證實(shí)：rs1538372 C等位基因和rs10399931 G等位基因與哮喘顯著相關(guān)，并表明CHI3L1基因多態(tài)性rs1538372和rs10399931可作為哮喘的風(fēng)險(xiǎn)基因。陳敏等人[25]研究表明攜帶有CHI3L1的rs3806448多態(tài)性的廣東漢族人群較其他民族可能更易發(fā)生哮喘，與此同時(shí)發(fā)現(xiàn)哮喘患者血清的YKL-40水平高于正常組，并且病例組中急性加重組更明顯。鐘雨等人[26]研究發(fā)現(xiàn)CHI3L1基因的SNP rs10399805和rs2275353在變態(tài)反應(yīng)中起作用，同時(shí)當(dāng)rs10399805變異等位基因?yàn)門時(shí)，會(huì)導(dǎo)致血清YKL-40及IgE水平變化，證實(shí)CHI3L1的-247C/T啟動(dòng)子多態(tài)性（rs10399805）與兒童的atopy風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。Gomez等[27]研究發(fā)現(xiàn)了CHI3L1新的多態(tài)性rs12141494，該多態(tài)性與哮喘嚴(yán)重程度、氣流阻塞和血清YKL-40水平有關(guān)，并且rs12141494的 A等位基因可能與CHI3L1 SNP rs4950928協(xié)同作用。以上研究均表明CHI3L1基因與哮喘相關(guān)，但盡管如此，仍有研究者提出相反觀點(diǎn)，例如美國的Wu[28]研究發(fā)現(xiàn)CHI3L1基因與哮喘無相關(guān)性。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，CHI3L1基因多態(tài)性及其編碼蛋白YKL-40與哮喘有關(guān)，并且在哮喘發(fā)病中的研究取得較大進(jìn)展。研究表明雖然CHI3L1基因的一些SNP位點(diǎn)與哮喘有密切關(guān)聯(lián)，但也有研究持相反觀點(diǎn)，所以CHI3L1基因的單核苷酸多態(tài)性與哮喘是否有關(guān)，即使有關(guān)其具體在哮喘發(fā)病機(jī)制中扮演什么樣的角色，這些尚不清楚，仍需要大量研究，另外CHI3L1基因是否存在未被發(fā)現(xiàn)的對(duì)哮喘發(fā)病有價(jià)值的SNP位點(diǎn)，這也需要我們利用不斷進(jìn)步的基因檢測手段發(fā)現(xiàn)更多的SNP位點(diǎn)，逐漸建立完善的數(shù)據(jù)庫，為哮喘的治療尋找新的突破口。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Zhu Y，Yan X，Zhai C，et al.Association between risk of asthma and gene polymorphisms in CHI3L1 and CHIA：a systematic meta-analysis[J].BMC Pulm Med，2017，17（1）：193.

[2] 蔡旭龍，林 娜.白介素-9基因多態(tài)性及其血清水平與黑衣壯兒童哮喘發(fā)病的關(guān)系[J].廣西醫(yī)學(xué)，2017，39（1）：15-17.

[3] 李基明，張慧芬，沈曉麗，等.CHI3L1基因單核苷酸多態(tài)性與兒童哮喘易感性的相關(guān)性研究[J].中國當(dāng)代兒科雜志，2015，17（2）：144-148.

[4] Komi DE，Kazemi T，Bussink AP.New Insights Into the Relationship Between Chitinase-3-Like-1 and Asthma[J].Curr Allergy Asthma Rep，2016，16（8）：57.

[5] 魯衍強(qiáng)，李 瑛，郭文竹，等.哮喘相關(guān)基因研究進(jìn)展[J].新醫(yī)學(xué)，2013，44（4）：227-230.

[6] 王洪霞，劉春濤.支氣管哮喘相關(guān)基因CHI3L1的研究進(jìn)展[J].中華哮喘雜志，2012，6（3）：183-186.

[7] Kang MJ，Yoon CM，Nam M，et al.Role of Chitinase 3-Like-1 in Interleukin-18-Induced Pulmonary Type 1，Type 2，and Type 17 Inflammation; Alveolar Destruction; and Airway Fibrosis in the Murine Lung[J].Am J Respir Cell Mol Biol，2015，53（6）：863-871.

[8] Kim MJ，Shim DH，Cha HR，et al.Chitinase 3-like 1 protein plays a critical role in respiratory syncytial virus-induced airway inflammation[J].Allergy，2019，74（4）：685-697.

[9] Ober C，Tan Z，Sun Y，et al.Effect of variation in CHI3L1 on serum YKL-40 level，risk of asthma，and lung function[J].N Engl J Med，2008，358（16）：1682-1691.

[10] Lai T，Chen M，Deng Z，et al.YKL-40 is correlated with FEV1 and the asthma control test （ACT） in asthmatic patients：influence of treatment[J].BMC Pulm Med，2015，15：1.

[11] Naglot S，Aggarwal P，Dey S，et al.Estimation of Serum YKL-40 by Real-Time Surface Plasmon Resonance Technology in North-Indian Asthma Patients[J].J Clin Lab Anal，2017，31（2）.[Epub 2016 Sep 12]

[12] Guerra S，Melen E，Sunyer J，et al.Genetic and epigenetic regulation of YKL-40 in childhood[J].J Allergy Clin Immunol，2018，141（3）：1105-1114.

[13] Gavala ML，Kelly EA，Esnault S，et al.Segmental allergen challenge enhances chitinase activity and levels of CCL18 in mild atopic asthma[J].Clin Exp Allergy，2013，43（2）：187-197.

[14] Bara I，Ozier A，Girodet PO，et al.Role of YKL-40 in bronchial smooth muscle remodeling in asthma[J].Am J Respir Crit Care Med，2012，185（7）：715-722.

[15] Chupp GL，Lee CG，Jarjour N，et al.A chitinase-like protein in the lung and circulation of patients with severe asthma[J].N Engl J Med，2007，357（20）：2016-2027.

[16] Kuepper M，Bratke K，Virchow JC.Chitinase-like protein and asthma[J].N Engl J Med，2008，358（10）：1073-1075; author reply 1075.

[17] Lee CG，Hartl D，Lee GR，et al.Role of breast regression protein 39 （BRP-39）/chitinase 3-like-1 in Th2 and IL-13-induced tissue responses and apoptosis[J].J Exp Med，2009，206（5）：1149-1166.

[18] 李 琎，曲書強(qiáng).CHI3 L1 基因與哮喘及其嚴(yán)重程度的關(guān)系[J].國際遺傳學(xué)雜志，2016，39（5）：282-284.

[19] 王 盼，任立紅.MiR-146a基因多態(tài)性與兒童哮喘的相關(guān)性研究進(jìn)展[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志，2018，26（3）：4-5.

[20] 蔡旭龍，林瑪麗，曹 珊，等.IL1R1基因多態(tài)性與黑衣壯兒童哮喘的相關(guān)性研究[J].右江醫(yī)學(xué)，2017，45（1）：6-10.

[21] 鮑一笑，華 麗.哮喘基因研究進(jìn)展[J].中華實(shí)用兒科臨床雜志，2013，28（16）：1201-1203.

[22] 李基明.CHI3L1基因單核苷酸多態(tài)性與福建閩南地區(qū)漢族人群兒童哮喘易感性的相關(guān)性研究[D].福州：福建醫(yī)科大學(xué)，2014.

[23] 邵亞望.支氣管哮喘患兒CHI3L1基因多態(tài)性與氣道重塑及炎癥反應(yīng)關(guān)聯(lián)性的研究[D].蘭州：蘭州大學(xué)，2017.

[24] Tsai Y，Ko Y，Huang M，et al.CHI3L1 polymorphisms associate with asthma in a Taiwannese population[J].BMC Med Genet，2014，15：86.

[25] 陳 敏，賴天文，招軒娜，等.CHI3L1基因多態(tài)性和血清YKL-40水平與支氣管哮喘發(fā)病的關(guān)聯(lián)性[J].吉林大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2014，40（5）：1058-1063.

[26] 鐘 雨，吳 斌.CHI3LI基因多態(tài)性與支氣管哮喘[J].大家健康（學(xué)術(shù)版），2013，7（10）：6-7.

[27] Gomez JL，Crisafi GM，Holm CT，et al.Genetic variation in chitinase 3-like 1 （CHI3L1） contributes to asthma severity and airway expression of YKL-40[J].Allergy Clin Immunol，2015，136（1）：51-58.

[28] Wu AC，Lasky-su J，Rogers CA，et al.Polymorphisms of chitinases are not associated with asthma[J].J Allergy Clin Immunol，2010，125（3）：754-757.

（收稿日期：2018-12-17 修回日期：2019-03-08）

（編輯：潘明志）