中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值與糖尿病腎病的相關(guān)性研究*

梁珊珊，劉茜輝，羅開宏，王 輝，張 玫，黃亨建

(四川大學(xué)華西醫(yī)院實驗醫(yī)學(xué)科，四川成都 610041)

近30多年來，我國成人糖尿病患病率顯著增加，根據(jù)2017年版《中國2型糖尿病防治指南》，我國成人2型糖尿病患病率(2013年)為10.4%，未診斷糖尿病比例達(dá)63%。2型糖尿病絕大多數(shù)起病隱匿，常引發(fā)炎性反應(yīng)并導(dǎo)致微血管病變，心血管、腎臟為主要受累的靶器官，糖尿病腎病(DN)是糖尿病常見的嚴(yán)重慢性并發(fā)癥之一，在糖尿病的各種并發(fā)癥中，腎功能損害占30%左右，也是導(dǎo)致終末期腎衰竭的主要原因。DN早期的病理改變多是可逆的，如果早期診斷與治療，可阻止病情向不可逆的終末期腎病發(fā)展。因此，探討DN的發(fā)病機制以尋找有效的篩查方法一直是糖尿病研究領(lǐng)域的熱點。

中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)是近年來提出的一個新的炎癥標(biāo)志物，中性粒細(xì)胞是體內(nèi)非特異性炎性反應(yīng)標(biāo)志物，淋巴細(xì)胞則與體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)，NLR值包含2種白細(xì)胞亞型的信息，反應(yīng)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞之間的平衡狀態(tài)。目前NLR值多用于各種癌癥(肺癌、肝癌等)、急性冠狀動脈綜合征、心腦血管疾病等的預(yù)后判斷中，高NLR值多提示這些疾病預(yù)后不良。已有研究證明，NLR值增高與心血管疾病如穩(wěn)定型心絞痛、急性冠狀動脈綜合征、心力衰竭以及心律失常的發(fā)生密切相關(guān)。在一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，NLR值與穩(wěn)定型心絞痛冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的形成相關(guān)，NLR值增高是穩(wěn)定型心絞痛患者側(cè)支循環(huán)不良的獨立危險因素[1]。KURTUL等[2]證實，NLR值是非ST抬高型心肌梗死患者Syntax評分高的獨立危險因素。在與實體腫瘤復(fù)發(fā)和預(yù)后關(guān)系的研究中，CHO等[3]研究顯示，術(shù)前NLR值可用于鑒別糖類抗原(CA)125陰性的卵巢癌，并且在預(yù)測患者總生存期和無病生存期方面優(yōu)于CA125。越來越多的研究指出，DN和白細(xì)胞計數(shù)的升高有一定關(guān)聯(lián)，主要機制為DN患者白細(xì)胞激活后黏附增多，會聚集產(chǎn)生和釋放蛋白水解酶、氧自由基和過氧化物等，使內(nèi)皮細(xì)胞黏附，導(dǎo)致腎臟內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、灌注異常以及血管通透性改變，進(jìn)而影響腎功能。OKYAY等[4]研究發(fā)現(xiàn)，慢性腎臟病(CKD)患者NLR值與白細(xì)胞介素-6、超敏C反應(yīng)蛋白呈正相關(guān)，與血清清蛋白呈負(fù)相關(guān)。AZAB等[5]經(jīng)過3年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，NLR值升高是糖尿病患者腎功能惡化的預(yù)測因子：以腎小球濾過率持續(xù)下降>12 mL/min且最后1次腎小球濾過率<60 mL/min 作為腎功能惡化標(biāo)準(zhǔn)，首次檢查NLR值低的人群出現(xiàn)腎功能惡化的比例占2.7%，而中等或高NLR值的人群其腎功能惡化的比例為8.7%和11.5%。KOCYIGIT等[6]研究發(fā)現(xiàn)，無論透析前還是透析的CKD患者，體內(nèi)NLR值均明顯高于健康者，發(fā)現(xiàn)CKD是NLR值升高的獨立預(yù)測因素。本研究主要探討NLR值與DN的相關(guān)性，評估NLR值在DN中的診斷價值，具體報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 根據(jù)臨床診斷和尿清蛋白/肌酐值，將四川大學(xué)華西醫(yī)院2007年1月至2018年3月被診斷為DN，且尿清蛋白/肌酐比值>30 mg/g的130例患者作為DN組(A組)；將本院2018年2-3月被診斷為糖尿病且血尿清蛋白/肌酐比值<30 mg/g的130例患者作為單純糖尿病組(B組)；將本院2018年2-3月中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞絕對值血糖、腎功能指標(biāo)、血脂指標(biāo)均正常的105例體檢健康者作為健康對照組(C組)，收集3組對象一般臨床指標(biāo)及血常規(guī)、生化指標(biāo)。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)排除冠心病、心肌梗死、心力衰竭患者；(2)排除活動性感染、嚴(yán)重組織損傷、急性大出血、急性中毒患者；(3)排除腫瘤、艾滋病患者；(4)排除影響NLR值的血液病患者，如白血病、骨髓增殖性疾病；(5)排除具有腎病綜合征、腎功能不全、尿路感染等患者。

2 結(jié) 果

2.13組一般臨床資料及實驗室檢測指標(biāo)比較 3組性別組成和年齡差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。NLR值在A、B、C 3組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且A組NLR值高于B組，B組NLR值高于C組。血糖值在A、B兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；B、C兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且B組高于C組。腎功能指標(biāo)尿素、血清胱抑素C、尿酸、估算腎小球濾過率在A、B組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且A組水平高于B組；在B、C組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),C組未統(tǒng)計估算腎小球濾過率。血脂在3組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組一般臨床資料及實驗室檢測指標(biāo)比較

續(xù)表1 3組一般臨床資料及實驗室檢測指標(biāo)比較

注：NS,3組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，未作進(jìn)一步兩兩比較；-表示此項無數(shù)據(jù)

2.2相關(guān)性分析 NLR值與尿素、血清胱抑素呈正相關(guān)(r=0.337、0.277，P<0.01、0.05)，采用Logistic回歸分析顯示，與估算腎小球濾過率呈負(fù)相關(guān)(r=-0.125，P<0.05)。NLR值是DN的危險因素(P<0.01，OR=2.208)。見表2。

表2 NLR值與腎功指標(biāo)之間的Logistic回歸分析結(jié)果

3 討 論

DN是糖尿病主要的慢性并發(fā)癥之一，往往伴有炎細(xì)胞浸潤，細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)水平上升，早期腎臟的病理改變多數(shù)是可逆轉(zhuǎn)的，但往往沒有明顯的臨床表現(xiàn)，容易被忽視，錯失了早期診斷和治療，最后發(fā)展成慢性腎衰竭而死亡。目前篩查早期DN的主要指標(biāo)或方法有：(1)清蛋白尿。(2)微量清蛋白尿/肌酐比值(ACR)，采用尿肌酐做校正可去除尿量對尿清蛋白排泄量的影響，因此，ACR能更正確地反映腎功能的狀態(tài)。(3)腎小球濾過率。研究證實腎小球濾過率與DN的嚴(yán)重程度及肌酐密切相關(guān)，提示腎小球濾過率反映DN的病變程度優(yōu)于清蛋白尿。(4)病理檢查。糖尿病主要引起腎小球病變，表現(xiàn)為腎小球系膜增生、基底膜增厚和K-W結(jié)節(jié)等，是病理診斷的主要依據(jù)，但單純用尿微量清蛋白作為診斷標(biāo)準(zhǔn)不能有效地發(fā)現(xiàn)早期DN。張耀平[7]的研究表明，腎小球濾過率是早期監(jiān)測DN的靈敏指標(biāo)，且比尿清蛋白排泄率更具實用性和科學(xué)性。但腎小球濾過率又有其變化相對緩慢的特點，用于疾病療效的判定不夠靈敏。

NLR值是近年來發(fā)現(xiàn)的、較為穩(wěn)定的反應(yīng)機體炎癥程度的指標(biāo)，與很多炎性指標(biāo)相關(guān)，相對白細(xì)胞組分絕對值，該指標(biāo)受生理、病理、脫水、劇烈運動、情緒等影響較小。目前，NLR值在卵巢癌、結(jié)腸癌、肝癌等實體腫瘤復(fù)發(fā)和預(yù)后關(guān)系中研究較多；在非腫瘤疾病的研究領(lǐng)域里，主要與慢性阻塞性肺疾病、冠心病、急性胰腺炎等疾病有關(guān)。隨著對DN和NLR值研究的深入，NLR值與DN的關(guān)系也逐漸得到重視。炎性反應(yīng)是DN發(fā)生、發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，DN患者白細(xì)胞激活后黏附增多，會聚集產(chǎn)生和釋放蛋白水解酶、氧自由基和氧化物等，使內(nèi)皮細(xì)胞黏附，導(dǎo)致腎臟內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、灌注異常及血管通透性改變，影響腎小球濾過率。中性粒細(xì)胞是炎性反應(yīng)中重要的炎性細(xì)胞，具有趨化、黏附、吞噬和殺菌等作用，DN患者的中性粒細(xì)胞被激活，分泌抗凋亡蛋白A1、Bcl-xl增多，中性粒細(xì)胞凋亡延遲，使得血液中中性粒細(xì)胞增多。DN患者也存在淋巴細(xì)胞改變，2型糖尿病患者淋巴細(xì)胞總數(shù)降低且T淋巴細(xì)胞亞群比例嚴(yán)重失調(diào)，CD4/CD8比值明顯下降，提示糖尿病患者存在淋巴細(xì)胞免疫功能紊亂。

在本研究中，DN患者NLR值高于單純糖尿病患者和健康對照者(P<0.05)，單純糖尿病患者NLR值高于健康對照者(P<0.05)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，這與趙銳等[8]及敖小鳳[9]的研究結(jié)果一致。NLR值與尿素、血清胱抑素呈正相關(guān)，與估算腎小球濾過率呈負(fù)相關(guān)。Logistics回歸分析提示NLR值是DN的危險因素，與國內(nèi)相關(guān)研究結(jié)果一致[10-15]。

本研究意義在于發(fā)現(xiàn)DN患者NLR值顯著高于單純糖尿病患者，且NLR值與尿素、血清胱抑素呈正相關(guān)，與估算腎小球濾過率呈負(fù)相關(guān)，提示NLR值對于DN的發(fā)生、發(fā)展具有一定的指導(dǎo)作用，且NLR值是DN的危險因素。但是作為回顧性研究還有很多不足：(1)排除條件難以全部滿足，在本院HIS系統(tǒng)，患者出入院診斷記錄并不詳盡，無法得知其是否完全滿足排除條件。(2)樣本量不夠大，血脂指標(biāo)的差異缺少顯著性。

4 結(jié) 論

NLR值檢測簡單、快捷、可重復(fù)性好，具有良好的應(yīng)用前景，如能把尿微量清蛋白、腎小球濾過率和NLR值的變化結(jié)合起來綜合考慮，可能有利于更好地篩查早期DN，爭取早診斷早治療，早期逆轉(zhuǎn)腎小球損害，延緩DN的進(jìn)展。期待有更大樣本、更嚴(yán)格篩選條件和排除條件的患者臨床資料進(jìn)行分析討論，以明確NLR值在DN早期診斷中的應(yīng)用。