HMGB1、MIF和TNF-α在血管性癡呆患者血清中的表達及價值分析

拜承萍，鐵婷婷

(青海大學附屬醫院神經內科，青海西寧 810000)

血管性癡呆，又稱血管性認知障礙，主要是指在缺血性卒中、出血性卒中等腦內血管病變基礎上引發的腦組織供血不足及腦組織缺血缺氧性改變，造成記憶、認知和行為功能衰退或功能障礙等嚴重認知功能障礙綜合征，臨床上以癡呆為主要表現的腦功能退行性疾病[1-2]。高齡、有癡呆家族史、吸煙及低血壓者易患血管性癡呆，而缺血性或出血性腦卒中、腦缺血缺氧及腦梗死等是導致血管性癡呆的主要疾病，血管性癡呆已成為威脅中老年人身體健康和生活質量的主要疾病[3-4]。目前，血管性癡呆的發病機理尚未明確，可能主要包括膽堿能通路受損、細胞內Ca2+代謝失調、缺血缺氧損傷組織內炎癥應激反應發生。以往研究表明，在血管性癡呆的發病過程中，細胞因子和黏附分子C-反應蛋白、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及白細胞介素1β(IL-1β)等炎癥介質均參與癡呆所致的認知功能缺損過程[5-6]。高遷移率族蛋白1(HMGB1)、巨噬細胞游走抑制因子(MIF)和TNF-α是單核巨噬細胞釋放的炎癥介質，受到缺血、缺氧、外傷等刺激后能夠被大量釋放至細胞外，參與機體內啟動固有和適應性免疫應答，在神經系統炎癥、顱內感染、腦缺血損傷以及自身免疫等炎性反應疾病的發展過程中發揮重要的作用[7-8]。本文通過檢測血管性癡呆患者血清中HMGB1、MIF和TNF-α水平，以探討其在血管性癡呆患者血清中的表達情況及臨床價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015 年1月至2018年1月青海大學附屬醫院收治的血管性癡呆患者120例作為疾病組，體檢健康者40例作為對照組，同期選取其他腦內血管性疾病患者40例作為疾病對照組。120例血管性癡呆患者根據患者疾病嚴重程度分為輕度血管性癡呆組(n=40)、中度血管性癡呆組(n=40)、重度血管性癡呆組(n=40)，診斷依據美國心臟協會和美國卒中協會發表的關于血管性癡呆障礙和癡呆的科學聲明共識、全國神經心理學與行為神經病學高級講授班及學術研討會聲明[9-10]。納入標準：(1)符合血管性癡呆診斷：認知功能如定向、注意、言語、記憶力、執行功能及運動控制等明顯下降，已嚴重干擾患者日常生活及癡呆評定表(CDR)的標準。(2)證實腦血管病患者發生3個月內出現認知障礙。(3)簡易精神狀態評價量表(MMSE)評分<27分。(4)Hachinski缺血指數量表(HIS)評分>7分。(5)患者或家屬簽署知情同意書，經本院醫學倫理委員會批準并執行。排除標準：(1)經精神疾病診斷準則手冊(DSM-Ⅳ)標準診斷為其他原因的癡呆、抑郁癥或其他精神障礙者。(2)因嚴重顱腦外傷、癲癇病、帕金森病等所致認知障礙者。(3)患有其他嚴重疾病，肝、腎或心功能衰竭、惡性腫瘤、甲狀腺功能異常以及嚴重貧血患者。患者性別、年齡及心血管疾病史等一般資料見表1。

1.2治療方法 治療方案參照原國家衛生和計劃生育委員會疾病控制和中華醫學會神經病學會2016年聯合頒布的《中國腦血管病防治指南》[11]：采用個體化治療控制血壓至正常范圍內；根據患者疾病情況調節血糖至正常范圍內；適當選用降脂藥物調節血脂至正常范圍內。給予患者口服阿司匹林0.1 g/d，以抗血小板聚集；給予患者口服胞二磷膽堿末營養神經；給予患者康復治療及認知訓練；給予患者營養支持、對癥治療及積極防治并發癥。

1.3指標檢測方法 于入院當天和康復訓練完成后，采集所有研究對象清晨空腹靜脈血6 mL，低溫4 ℃ 2 000 r/min離心15 min，留取血清備用。采用酶聯免疫吸附試驗法檢測HMGB1、MIF及TNF-α的水平，按照美國R&D Systems試劑盒的操作說明嚴格進行試驗。

2 結 果

2.13組研究對象一般情況比較 通過分析比較3組研究對象的一般情況，3組的年齡、性別、病程和受教育年限差異無統計學意義(P>0.05)。疾病對照組與對照組的HIS和MMSE評分差異無統計學意義(P>0.05)。與對照組和疾病對照組相比，疾病組輕度、中度和重度血管性癡呆患者的HIS評分顯著增高，MMSE總評分顯著降低，隨著疾病程度加重，HIS評分增高和MMSE評分降低更為顯著(P<0.05)。見表1。

2.2患者血液細胞因子水平表達 與對照組相比，疾病組輕度、中度和重度血管性癡呆患者的HMGB1、MIF及TNF-α水平顯著增高(P<0.05)。與疾病對照組相比，輕度、中度和重度血管性癡呆患者的HMGB1、MIF及TNF-α水平顯著增高，隨著血管性癡呆疾病程度的加重，HMGB1、MIF及TNF-α水平上升更為明顯(P<0.05)。與血管性癡呆患者治療前相比，輕度、中度和重度血管性癡呆患者治療后HMGB1、MIF及TNF-α水平顯著下降(P<0.05)。見表2。

表1 3組研究對象一般情況比較

注：與對照組相比，aP<0.05；與疾病組輕度血管性癡呆患者相比，bP<0.05；-表示此項無數據

表2 患者血液細胞因子水平表達

注：與對照組相比，aP<0.05；與同組治療前相比，bP<0.05

表3 患者血清細胞因子與血管性癡呆疾病嚴重程度的相關性分析

表4 患者血清細胞因子與血管性癡呆臨床治療程度分析

2.3患者血清細胞因子與血管性癡呆相關性分析 通過Person相關分析結果發現，血管性癡呆患者血清HMGB1、MIF及TNF-α水平與血管性癡呆疾病嚴重程度呈顯著的正相關關系(P<0.05)；與血管性癡呆臨床治療程度呈顯著的正相關關系(P<0.05)；與血管性癡呆認知MMSE總評分呈顯著的負相關關系(P<0.05)；與血管性癡呆認知HIS評分呈顯著的正性關關系(P<0.05)。見表3～5。

表5 患者血清細胞因子與血管性癡呆認知評分相關性分析

3 討 論

在血管性癡呆發病過程中，無論是缺血性、出血性腦卒中還是腦梗死，都可激增腦組織內活性氧水平及炎性介質釋放，液體的外滲、白細胞聚集、黏附和遷移，局部組織的變性、滲出和增生，最終多種炎性因子致炎性反應而引起患者認知功能損傷[12]。本研究結果表明，與對照組和疾病對照組比較，隨著疾病程度加重，HMGB1、MIF及TNF-α水平上升更為明顯；與血管性癡呆患者治療前相比，輕度、中度和重度血管性癡呆患者的HMGB1、MIF及TNF-α水平顯著下降，說明HMGB1、MIF及TNF-α參與調節血管性癡呆患者體內的炎癥應激反應。

研究證實，炎性因子TNF-α是腦缺血缺氧損傷時炎性級聯反應的核心效應分子，在應激反應發生時起作用最早、表現最為顯著，觸發炎性級聯反應，促進白細胞遷移及白細胞介素(IL)-1β、IL-6及caspase-3 等體內活化加重腦組織損傷[12-13]。HMGB1是單核巨噬細胞內高度保守的核蛋白，在核內能夠識別和結合DNA，參與DNA的轉錄、復制、修復以及細胞運動等生理病理過程，在受到缺血缺氧等刺激后能夠大量釋放至細胞外，增強巨噬細胞的吞噬能力，促進中性粒細胞的趨化和吞噬作用，促進初始T細胞活化、增殖和分化，調控固有免疫應答殺傷細菌，起到免疫啟動固有和適應性免疫應答，加劇機體的炎性反應[14-15]。MIF是由T細胞產生的能抑制巨噬細胞自由移動的促炎因子，MIF也能直接或間接地刺激T淋巴細胞、單核-巨噬細胞、血管內皮細胞等分泌TNF-α、IL-1β及IL-6等，高表達MIF能夠增強基質金屬蛋白酶及分泌組織蛋白酶降解細胞外基質的能力，能夠促進血管生成相關基因VEGF表達，促進血管的生成，加重機體內炎癥免疫反應[16-17]。

本研究結果還表明，血管性癡呆患者血清HMGB1、MIF及TNF-α水平與血管性癡呆疾病嚴重程度、臨床治療程度及HIS評分呈顯著的正相關關系；與血管性癡呆認知MMSE總評分呈顯著的負相關關系。

4 結 論

HMGB1、MIF及TNF-α與血管性癡呆的疾病程度及預后存在顯著的相關性，可作為預測血管性癡呆患者體內炎性反應的生物學指標。