不同醫院無創性肝纖維化指標預測慢性乙型肝炎患者肝纖維化效能差異分析*

張亞飛，葉 珺，謝琴秀，鄒桂舟，李家斌，李 旭，張振華

作者單位:230601合肥市 安徽醫科大學第二附屬醫院感染病科（張亞飛，葉珺，鄒桂舟，李旭，張振華）；第一附屬醫院感染病科（謝琴秀，李家斌）

部分人群長期HBV DNA陽性，但是肝功能正常或者輕度異常，如何分辨肝內炎癥和纖維化程度仍然存在較大的難度[1-4]。近年來，各國學者探索了很多判定肝纖維化的模型和方法，比如谷草轉氨酶/血小板比值（APRI）、基于4因子的纖維化指數（FIB-4）和瞬時彈性成像技術等，在臨床上部分取代肝穿刺檢查，但是這些指標的結果變異和診斷的準確性仍然存在較多的問題[5-7]。本研究納入安徽省2家三甲醫院診治的慢性HBV感染者的臨床資料和肝穿刺檢查結果，評價了APRI、FIB-4和肝硬度檢測（LSM）診斷的效能。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2014年～2017年安徽醫科大學第一附屬醫院和第二附屬醫院感染病科收治的慢性HBV感染者，納入標準:①HBsAg陽性＞6個月；②肝功能指標正常或輕度異常，血清ALT≤2 ULN；③無肝穿刺禁忌證。排除標準:①合并有HIV或HCV感染；②合并有嚴重的脂肪肝或者明確存在的遺傳代謝性、自身免疫性肝病；③有嚴重的心、肝、腎功能異常；④影像學檢查明確存在肝硬化或者肝癌；⑤過敏體質或難以配合肝穿刺者；⑥有較大肝血管瘤或肝囊腫。本研究獲得兩家醫院醫學倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。

1.2 臨床資料收集 由于APRI和FIB-4模型涉及到年齡、ALT、AST和PLT，安徽醫科大學第一附屬醫院血常規和肝功能檢測儀器分別為西森美康和羅氏，采用配套試劑；第二附屬醫院血常規和肝功能檢測儀器分別為西森美康和貝克曼，采用配套試劑檢測。APRI計算公式:[AST（U/L）/AST正常值上限（U/L）]×100/PLT 計數（109/L）；FIB-4計算公式:[年齡（歲）×AST（U/L）]/[PLT計數（×109/L）×ALT（U/L）1/2]。

1.3 肝穿刺檢查 在B超引導下，使用BARD 16活檢針進行常規穿刺。

1.4 統計學分析 應用SPSS 17.0軟件行數據統計和分析，對于計數資料采用卡方檢驗，計量資料均先檢驗其正態分布，對符合正態分布者，以（±s）表示，采用t檢驗，對不符合正態分布者，以M（Q1，Q3）表示，采用秩和檢驗。采用ROC曲線分析診斷效能。P＜0.05為統計學上存在顯著差異，P＜0.01為統計學上存在非常顯著性差異。

2 結果

2.1 基本情況 本研究按照醫院進行分組，A組表示來自第一附屬醫院和B組來自第二附屬醫院的患者。最終，A組納入327例（包括179例HBV攜帶者和148例CHB患者），B組納入250例（包括147例HBV攜帶者和103例CHB）進行數據分析。兩組肝組織病理學表現存在較大的差異。A組患者炎癥分級普遍較輕，以G0-1為主，無G3級和G4級患者，而B組分別有13例和3例患者為G3級和G4級，G2級比例也明顯高于A組；A組S2或以上者顯著高于B組。兩組性別和年齡無顯著性差異（P值分別為0.219和0.192）；用于計算APRI值和FIB-4值的ALT、AST和PLT也無統計學差異，而總膽紅素（TBIL）、凝血酶原時間國際標準化比值（INR）、HBV DNA、HBsAg、HBeAg、LSM 和受控衰減參數（CAP）等指標有統計學差異（P值均＜0.05，表1、表2）。

2.2 APRI、FIB-4和LSM對肝纖維化分期的預測價值 分別以纖維化分期為S0-1和≥S2為依據，分別對兩家醫院患者的APRI、FIB-4和LSM水平進行分析，發現A組APRI分別為0.14和0.18，B組分別為 0.15和 0.24；A組 FIB-4分別為 0.98和1.26，B組分別為0.93和1.50，而A組LSM分別為5.2 kPa和6.8 kPa，B組分別為7.2 kPa和9.0 kPa，提示不同肝纖維化患者指標值差異非常顯著（P值均＜0.001）。當分別取APRI=0.25或=0.5作為截斷點時，兩家醫院患者≥S2期占比分別為95.4% 和72.2%（P=0.04）；當分別取FIB-4=1.45或=2.9作為截斷點時，兩家醫院≥S2期患者占比分別為90.3%和 76.0%（P=0.15）；當分別取LSM=6.2 kPa或=9.4 kPa時，兩家醫院≥S2期患者占比存在非常顯著性差異（P＜0.001，圖 1）。

2.3 APRI、FIB-4和LSM預測顯著性肝纖維化的效能比較 應用SPSS軟件經ROC曲線分析，以肝組織病理學檢查為金標準，參照國內外文獻將診斷顯著性肝纖維化的靈敏度定為85%左右的指標值作為截斷點，發現A組和B組APRI診斷的截斷點分別為0.105和0.145，FIB-4分別為0.675和0.775，而LSM分別為4.650和6.345，其診斷效能見表3。

3 討論

APRI、FIB-4和LSM等作為近些年來逐步發展起來的無創性肝纖維化評估指標，廣泛應用于臨床，但是其可靠程度仍然有待證實[2-4]。本研究選擇2家大學附屬醫院收治的患者，以肝穿刺病理學檢查為金標準，檢驗了無創診斷指標診斷的效能。由于兩組患者肝臟炎癥分級和纖維化分期存在顯著性差異，導致病例選擇不均一，因而采取分別分析。

比較兩家醫院不同肝纖維化分期患者APRI、FIB-4和LSM差異發現，無論哪家醫院、哪種方法，隨著肝纖維化分期的提高其檢測值均有逐漸升高的趨勢，尤其是LSM值非常明顯，這也再次說明使用無創性指標進行肝纖維化預測以減少肝穿刺具有可行性[5-7，11，12]。

表 1 兩組資料【%，（±s），M（Q1,Q3）】比較

表 1 兩組資料【%，（±s），M（Q1,Q3）】比較

①卡方檢驗；②t檢驗；其余為秩和檢驗

A組（n=327） B組（n=250） 統計值 P值ALT（U/L） 36（25-55） 37（24-50） -0.599 0.549 AST（U/L） 28（22-35） 28.5（23-37.3） -0.768 0.442 TBIL（μmol/L） 14.4（10.5-18.7） 12.7（9.7-16.5） -2.913 0.004 AFP（ng/L） 2.5（1.7-4.3） 2.8（1.8-4.4） -0.885 0.376 INR 1.1（1.0-1.2） 1.0（0.96-1.1） -5.354 ＜0.001 PLT（×109/L） 167.0±58.7 167.6±58.1 -0.132② 0.895 HBVDNA（lgcopies/ml） 4.1（＜3-6.1） 5.3（4.0-7.3） -5.253 ＜0.001 HBsAg（lgIU/ml） 3.1（2.6-3.8） 3.3（2.9-4.2） -3.201 0.001 HBeAg陽性 125（38.2%） 121（48.4%） 5.996① 0.014

表2 兩組資料【%，M（Q1,Q3）】比較

表3 不同指標預測顯著性肝纖維化的效能（%）

圖1 指標不同截斷點預測顯著性肝纖維化的效能比較

由于A組和B組患者在兩家醫院分別使用法國Echosens公司的Fibroscan和中國北京海斯凱爾醫學技術公司生產的Fibrotouch進行肝臟硬度值和脂肪衰減檢測，因而可能導致了兩組CAP值和LSM值的差異。但是，兩組CAP值中位數分別為226.5和230.1，非常接近，可以認為兩種儀器在檢測脂肪衰減方面具有可比性。與既往研究類似，兩種肝硬度檢測儀獲取的LSM值能夠預測肝纖維化程度[13-15]，但是兩組LSM值差異明顯，A組患者LSM值普遍較低，而肝穿刺組織病理學檢查顯示肝纖維化分期反而較高，因而推測兩種儀器在檢測評估肝纖維化分期方面差異是明顯的。相對而言，Fibrotouch檢測值普遍偏高，在S0-1期和≥S2期均非常明顯。

依據國內外文獻，分別選擇APRI、FIB-4和LSM 截斷點，并對肝纖維化分期進行了預測[16，17]，結果發現分別選擇APRI等于0.25和FIB-4等于1.45診斷無肝纖維化，B組患者比較合適，而A組相對不適合；當以APRI等于0.5和FIB-4等于2.9為截斷點診斷顯著性肝纖維化（≥S2）時，A組患者比較合適。由于兩家醫院使用的肝硬度檢測儀不同，A院采用LSM等于9.4作為截斷點，則94.2%LSM＞9.4的患者存在顯著性肝纖維化。

可能由于穿刺部位的差異，肝穿刺組織病理學檢查診斷肝纖維化的準確性大概在65%～85%之間。為了獲得診斷顯著性肝纖維化的最佳截斷點，本研究以敏感性為85%作為選擇的標準，結果發現兩組APRI、FIB-4和LSM診斷的截斷點差異非常明顯，尤其是APRI和LSM，因而不同醫院需要分別采用各自的診斷截斷點。此外，當敏感性達到85%時，各種指標診斷兩組患者顯著性肝纖維化的特異性、陽性預測值和陰性預測值也都不高。