地西他濱聯(lián)合減量化療治療T-ALL患兒的臨床療效及其影響因素

池新紅 牛志瑩 張 娜 王 麗

T細(xì)胞免疫表型急性淋巴細(xì)胞白血病(T-ALL)是比較少見的白血病，也屬于一類高度異質(zhì)的惡性血液系統(tǒng)克隆性腫瘤，具有很強(qiáng)的侵襲性[1-2]。T-ALL的發(fā)病機(jī)制還不明確，被認(rèn)為是多種因素共同作用的結(jié)果[3]?，F(xiàn)代研究表明，多條信號(hào)通路交互作用是腫瘤發(fā)生發(fā)展的一個(gè)重要過程，可涉及多條信號(hào)通路的調(diào)控[4-5]。目前針對(duì)T-ALL的治療主要是應(yīng)用化療與放療治療，提高白血病患兒緩解率、降低病死率，但是很多患兒由于對(duì)化療藥的不耐受，導(dǎo)致治療失敗[6]。其他治療方法包括小劑量阿糖胞苷、去甲基化、抗感染、血制品輸注等支持治療[7-8]。近年有研究證實(shí)地西他濱能夠抑制DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶活性，對(duì)應(yīng)DNA過度甲基化失活抑癌基因具有激活作用，可以加快腫瘤細(xì)胞凋亡[9]。但是臨床觀察發(fā)現(xiàn)，影響T-ALL患兒預(yù)后不良的因素較多[10]，有研究稱T-ALL患兒隨著年齡增長(zhǎng)治療療效逐漸降低，加之合并癥增多、分子生物學(xué)變化比例增高、耐藥性以及不良細(xì)胞遺傳等原因，導(dǎo)致其誘導(dǎo)化療完全緩解率在50%左右，2年生存率很難超過20%[11]。本文具體調(diào)查與分析了79例T-ALL患兒的臨床療效及影響療效的因素，現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2014年7月到2018年3月選擇我院診治的79例T-ALL患兒，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合T-ALL的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡3～12歲，具有化療指征；醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)了此次研究；患兒家長(zhǎng)在自愿條件下簽署了知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1月內(nèi)有化療史患兒；急性全髓增殖癥伴骨髓纖維化、急性早幼粒細(xì)胞白血病患兒；合并先天性心、肝、腎異常的患兒。79例中男性40例，女性39例；年齡最小3歲，最大12歲，平均年齡(6.74±2.29)歲；染色體核型：標(biāo)危70例，高危9例；FLT3-突變20例，NPM1突變33例；白細(xì)胞計(jì)數(shù)<50×109(個(gè)/l)56例，骨髓原始細(xì)胞<50% 45例，外周血原始細(xì)胞<50% 40例。

1.2 治療方法

所有患兒都給予地西他濱聯(lián)合減量化療治療，第1天靜脈滴注地西他濱，20 mg/m2，1次/天，使用3 d；第1～3天柔紅霉素(D)，靜脈推注，25～40 mg/m2；阿糖胞苷(A)，1～7 d 2次/天，靜脈滴注，50～80 mg/m2。治療觀察4個(gè)療程。

1.3 預(yù)后有效判定標(biāo)準(zhǔn)

巨核系、紅系無異常，骨髓原粒細(xì)胞≤5%；無白血病浸潤(rùn)造成的相關(guān)癥狀及體征，生活不受影響；外周血無白血病細(xì)胞，兒童Hb>90 g/l，女性>90 g/l，男性>100 g/l。

1.4 調(diào)查資料

調(diào)查所有患兒的年齡、性別、骨髓原始細(xì)胞、外周血原始細(xì)胞、染色體核型、FLT3基因突變、NPM1突變、白細(xì)胞計(jì)數(shù)等基本資料。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 21.00統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理，計(jì)數(shù)資料以百分率(%)的形式表示，行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，采用多因素logistic分析其獨(dú)立危險(xiǎn)因素，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

治療4個(gè)療程后，79例患兒治療有效56例，有效率為70.9%。

2.2 影響療效的單因素分析

單因素分析顯示有效組的骨髓原始細(xì)胞、外周血原始細(xì)胞、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、染色體核型、FLT3突變、NPM1突變與無效組對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組性別、年齡等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 影響T-ALL患兒預(yù)后療效的單因素分析(例，%)

2.3 影響預(yù)后療效的多因素分析

以患兒預(yù)后有效作為自變量，以骨髓原始細(xì)胞、外周血原始細(xì)胞、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、染色體核型、FLT3突變、NPM1突變作為因變量，多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示骨髓原始細(xì)胞、外周血原始細(xì)胞、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、染色體核型、FLT3突變、NPM1突變都是影響T-ALL患兒療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。

表2 影響T-ALL患兒預(yù)后療效的多因素分析(n=78)

3 討論

白血病是常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其中T-ALL比較少見，占所有白血病的5%左右[12]。有流行病學(xué)調(diào)查顯示1～10歲是T-ALL高發(fā)年齡，且隨年齡增長(zhǎng)發(fā)病率逐漸降低。T-ALL患兒的身體機(jī)能下降，且自身免疫狀態(tài)較差，多種因素均會(huì)影響化療藥物在體內(nèi)的代謝作用，部分伴發(fā)疾病嚴(yán)重時(shí)甚至還可引起化療不耐受情況[13]，特別是很多患兒在化療過程或整個(gè)療程期間發(fā)生致命的感染或其他嚴(yán)重并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)更高[14]。目前T-ALL還無標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案，也未對(duì)其預(yù)后影響因素達(dá)成統(tǒng)一共識(shí)，臨床治療以經(jīng)驗(yàn)性用藥為主[15]。本研究顯示治療4個(gè)療程后，79例患兒治療有效56例，有效率為70.9%，雖稍高于既往研究，可能與本研究納入病例相對(duì)較少有關(guān)，但整體保持一致。

現(xiàn)代研究表明多條信號(hào)通路相互交叉是T-ALL發(fā)生發(fā)展的一個(gè)重要機(jī)制，與腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡、促進(jìn)血管形成密切相關(guān)[16]。同時(shí)T-ALL 患兒預(yù)后的因素較多，由于各地人口學(xué)特征、醫(yī)療水平、經(jīng)濟(jì)條件有所差異，因此對(duì)當(dāng)?shù)豑-ALL 患兒預(yù)后的影響因素調(diào)查對(duì)改善患者預(yù)后具有積極意義[17]。本研究單因素分析顯示有效組的骨髓原始細(xì)胞、外周血原始細(xì)胞、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、染色體核型、FLT3突變、NPM1突變與無效組對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示骨髓原始細(xì)胞、外周血原始細(xì)胞、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、染色體核型、FLT3突變、NPM1突變都是影響T-ALL患兒療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。NPM1突變可以通過激活多種下游靶蛋白而發(fā)揮其功能，其中pAKT激活I(lǐng)kB激酶，降解IkB而使NF-ΚB活化進(jìn)入細(xì)胞核而促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[18]。相關(guān)研究也表明NPM1的突變與腫瘤的耐藥和放射抵抗均有相關(guān)性，抑制該通路的活性可以逆轉(zhuǎn)細(xì)胞的耐藥性，增強(qiáng)放射敏感性[19]。骨髓原始細(xì)胞、外周血原始細(xì)胞、白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高時(shí)提示機(jī)體可能發(fā)生感染等嚴(yán)重并發(fā)癥，伴隨著不同程度的電解質(zhì)失衡、血液生化的改變，同時(shí)有報(bào)道稱白細(xì)胞升高更易誘發(fā)老年人腦出血或心肺功能不全等嚴(yán)重并發(fā)癥，影響化療效果[20]。骨髓原始細(xì)胞、外周血原始細(xì)胞均可用于評(píng)價(jià)T-ALL患兒病情的嚴(yán)重程度，但臨床上用于評(píng)價(jià)T-ALL的預(yù)后尚有一定爭(zhēng)議，但可以作為細(xì)胞遺傳學(xué)獨(dú)立指導(dǎo)T-ALL的治療[21-22]。FLT3是潛在的白血病的原癌基因，F(xiàn)LT3突變對(duì)正常血細(xì)胞增殖、分化產(chǎn)生破壞作用，進(jìn)而影響T-ALL的發(fā)病與進(jìn)展[23-24]。高危型染色體核型的T-ALL預(yù)后效果較差，可能與高危染色體核型患兒耐藥基因的表達(dá)比例相對(duì)較高有關(guān)。當(dāng)FLT3 通路調(diào)節(jié)失控后，促使Gli蛋白持續(xù)性激活、啟動(dòng)下游靶基因轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)腫瘤增殖[25]。

綜上所述，地西他濱聯(lián)合減量化療治療T-ALL患兒的療效比較好，骨髓原始細(xì)胞、外周血原始細(xì)胞、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、染色體核型、FLT3突變、NPM1突變?yōu)橛绊懐熜У闹饕蛩亍?/p>