缺血性腦小血管病危險因素及對認知功能影響的分析

李丹丹，閆俊強，*，杜莉莉，賴小藝，吳劍男

（1．河南科技大學第一附屬醫院神經內科，河南 洛陽 471000；2．河南科技大學神經分子生物實驗室，河南 洛陽 471000）

隨著社會進步及醫學發展，越來越多的腦小血管 （cerebral small vessel disease，CSVD）被發現，發病的初期，CSVD引起神經功能缺損癥狀較輕，容易被臨床忽略，隨著病情進展，CSVD發生卒中、認知障礙、癡呆的風險逐漸升高。有研究報道，早期發現及識別CSVD，并進行早期干預能預防病情進展，改善預后。CSVD分為缺血性和出血性，缺血性CSVD在MRI上主要表現為腦白質病變（white matter hyperintensities，WML）、腔隙性腦梗死（Lacunar Infarcts，LI）、擴大的血管周圍間隙（enlarged perivascular spaces，EPVS）[1]。近年來，國內外很多學者通過對CSVD的深入研究，使人們對CSVD 有了新的認識。目前國內外對CSVD及認知下降的治療尚無理想的方法，因此，深入探討CSVD發生的危險因素并積極干預對降低其發病率具有重要意義。

本研究探討缺血性腦小血管病發生的危險因素，CSVD對患者認知下降的影響及危險因素，為預防CSVD發生及CSVD患者出現認知下降提供臨床參考，進行早期預防，早期干預。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年10月～2018年04月我院神經內科住院治療的缺血性腦小血管病患者182例。納入標準：（1）顱腦磁共振平掃顯示腦白質病變、腔隙性梗死、擴大的血管周圍間隙；（2）同意參加本研究。排除標準：（1）腦微出血；（2）非血管性因素，如炎性反應、脫髓鞘、惡性腫瘤、免疫、藥物和代謝異常等；（3）有其他明確原因所致的認知障礙疾病，如阿爾茨海默病、帕金森病、抑郁、焦慮及其他精神疾病等；（4）不同意參加本研究。受試者或家屬簽署知情同意書，本研究獲本院倫理委員會批準。

1.2 認知功能評估

采用蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評分，由兩位具備神經精神病學專業知識的神經內科醫師對研究對象進行臨床評估，評分＜26分為認知功能損害；受教育年限≤12年者總分加1 分，校正受教育年限的偏倚。MoCA 包括視空間及執行功能（5分）、記憶（5分）、語言（3分）、命名（3分）、注意（3分）、抽象思維（2分）、計算（3分）、定向（6分）等8個認知域。

1.3 影像學評估

影像學檢查由兩位神經病學影像學專家對影像資料進行盲評，如有爭論，通過協商達到一致。缺血性CSVD的影像標志按照如下標準進行判定[2]：（1）WML：在磁共振上表現為T2W1皮質下或側腦室周圍點狀、斑片狀或融合性高信號。（2）LI：指無癥狀的皮質下圓形、類圓形病灶，直徑3～20 mm，DWI像呈低信號的空泡狀病灶，Flair序列上有高信號環繞。（3）EPVS：直徑＜3 mm，界限清楚的卵圓形、圓形或線狀結構，與穿支血管走行一致，在T1W1，T2W2和Flair上與腦脊液等信號，無環形增強效應和占位效應。（4）CSVD總負荷評分評估[3-4]：采用已經驗證過的評分量表來反映CSVD負荷，該評分系統為0-4分的有序評分量表。當患者MRI上存在一個或多個LI計1分；腦室周圍WML的Fzekas評分3分和（或）半卵圓中心WML的Fzekas評分2～3分者計1分；基底節EPVS分級在2～3級者計1分。0分表示患者影像學上未發現CSVD。

1.4 方法

收集CSVD患者及對照組一般資料，包括性別、年齡、受教育程度、高血壓、糖尿病、冠心病、頸動脈斑塊等；測定入選對象空腹白細胞（WBC）、中性粒細胞（NEU）、淋巴細胞（LYM）、血小板（PLT）、平均血小板分布體積（MPV）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、尿酸（UA）、載脂蛋白A（APOA）、載脂蛋白B（APOB）及血同型半胱氨酸（HCY），并計算中性粒細胞淋巴細胞比值（N/L）及血小板淋巴細胞比值（P/L）。

1.4 統計學方法

所有統計分析采用SPSS 20.0軟件完成。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較作t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析；計數資料的分析采用x2檢驗，將單因素分析有統計學意義的因素進行多因素Logistic回歸分析；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料比較

各組性別、年齡、受教育程度比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 各組基線資料比較（±s）

表1 各組基線資料比較（±s）

注： WMLs=腦白質病變組；LI=腔隙性梗死組；EPVS=擴大的血管周圍間隙組；混合組指含兩種及以上腦小血管病。a為x2值。其中受教育程度＜6年=1，6-9年=2，9-12年=3，＞12年=4

組別 正常對照組 WML組 LI組 EPVS組 混合組 F/x2值 P值例數 46 48 44 44 46性別（男/女） 23/23 26/22 24/20 23/21 25/21 0.173a 0.982年齡 68.2±7.6 66.5±8.5 66.5±8.5 68.4±8.0 69.8±8.9 1.163 0.326受教育程度 2.3±1.2 2.1±1.1 2.3±1.0 2.2±1.1 2.1±1.4 0.124 0.946

2.2 各組MoCA評分比較

各CSVD組與正常組MoCA評分中視空間執行能力、命名、記憶、注意力、語言流暢、抽象能力評分均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）；而計算能力、定向力方面比較無顯著性差異，差異無統計學意義（P＞0.05，見表2）：混合組MoCA總分及各認知域評分均低于WML組、LI組、EPVS組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）；組間比較WML組、LI組、EPVS組的MoCA評分及各認知域評分無明顯統計學差異，差異無統計學意義（P＞0.05，見表2）。

2.3 缺血性腦小血管病組與正常組相關危險因素分析

單因素分析結果顯示，除WBC、APOA、HDL-C與對照組比較沒有顯著性差異外，差異無統計學意義（P＞0.05，見表3），高血壓、頸動脈斑塊、LYM、MPV、N/L、P/L、LDL-C、APOB、HCY、CSVD總負荷與正常組比較有顯著性差異，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）；將單因素分析結果中有統計學意義的變量納入Logistic回歸分析結果顯示：高血壓、N/L、HCY與CSVD的發生獨立相關（見表3）。

表2 各組MoCA總分及各認知域評分比較（±s，分）

表2 各組MoCA總分及各認知域評分比較（±s，分）

注：與對照組比較，aP＜0.05；與WMHs比較，bP＜0.05；與LI組比較，cP＜0.05；與EPVS組比較，dP＜0.05

組別 正常對照組 WML組 LI組 EPVS組 混合組 F值 P值MoCA評分 25.9±1.6 21.1±3.9a 22.8±4.5a 23.4±4.6a 16.3±5.7abcd 26.52 0.000視空間執行能力 4.3±0.9 2.8±1.2a 2.9±1.4a 3.1±1.4a 2.1±1.3abcd 14.60 0.000命名 2.7±0.6 2.6±0.5a 2.7±0.6a 2.8±0.6a 2.2±0.7abcd 5.74 0.000記憶 4.1±0.7 2.0±1.7a 2.5±1.7a 2.6±1.4a 0.9±1.3abcd 25.87 0.000計算 2.7±0.7 2.4±1.1 2.6±0.9 2.7±0.9 1.6±1.3abcd 8.06 0.000注意力 2.8±0.4 2.5±0.6a 2.7±0.7a 2.6±0.6a 2±0.8abcd 7.88 0.000語言流暢 2.6±0.7 1.5±0.7a 1.8±0.8a 2.1±0.9a 1.2±0.6abcd 14.65 0.000抽象能力 1.2±0.5 1.1±0.7a 1.3±0.8a 1.4±0.6a 0.7±0.6abcd 13.28 0.000定向力 5.6±0.7 5.6±0.7 5.5±0.8 5.7±0.9 4.8±1.4abcd 5.22 0.000

表3 缺血性腦小血管病組與對照組患者危險因素對比 [n（%）]

表4 缺血性腦小血管病組與對照組危險因素多因素Logistic回歸

2.4 缺血性CSVD患者認知功能損害的危險因素的相關性分析

以CSVD組患者的MoCA評分為變量，與各種危險因素進行相關性分析，連續變量采用Person相關性分析，二分類變量采用Spearman相關性分析。結果顯示：高血壓、GLU、HCY、UA、APOB、SVD總負荷與MoCA評分呈負相關，差異有統計學意義（P＜0.05），見表5），提示隨著年齡、血壓、GLU 、HCY、UA、APOB、CSVD總負荷升高，認知下降越明顯。

表5 CSVD患者認知功能損害與危險因素的相關性分析

3 討 論

本研究采用了MoCA評分法，對不同類型的缺血性腦小血管病進行認知功能測評，結果顯示混合組MoCA總分及各認知域評分均低于WML組、LI組、EPVS組，差異有統計學意義（P＜0.05）；而組間比較WML組、LI組、EPVS組的MoCA評分及各認知域評分無明顯統計學差異，差異無統計學意義（P＞0.05）；同時，本研究發現缺血性腦小血管病對認知功能的損害主要表現在視空間執行能力、記憶、注意力、語言流暢、抽象能力。缺血性腦小血管病（CSVD）的發病機制多與慢性缺血或低灌注、小血管結構改變、炎癥反應、血管周圍改變等因素有關[5]。

關于缺血性腦小血管病對認知功能的損害已被多項研究證實。Ye等[6]的一項研究發現，WML組海馬萎縮及認知功能減退程度明顯高于對照組，且以記憶障礙為主。Chabriat[7]等的研究發現，WML患者認知功能障礙以執行功能減退為主，主要表現為視空間與執行功能下降、注意力減退等方面。這和我們的研究結果是一致的。

大量研究證實，無論是腦大血管病變還是小血管病變，高血壓均是其重要的危險因素[14]。長期高血壓可使腦內血管自動調節壓力的功能減弱，微小動脈的透明性改變，血管的脆性增加，易引起小血管分布區域的缺血性改變。最近的一項研究表明[15]，高血壓與CSVD 各型都密切相關，并且血壓水平升高程度與腦部損害的嚴重程度呈正相關。本研究證實高血壓是CSVD發生認知功能下降的獨立危險因素，與以往研究相符。

炎癥作為缺血性腦小血管病的發病機制之一[16]，已成為近年來的研究熱點。研究發現[17]，慢性炎癥介導的血管內皮損害導致腦血流自動調節功能受損在CSVD發病機制中起著重要作用。腦小血管病受損的血管周圍聚集的炎癥細胞黏附于血管內皮，隨后進入腦組織中并釋放各種炎癥因子，可直接損傷腦組織，導致神經細胞水腫、凋亡或細胞外基質破壞等。本研究結果顯示，N/L是CSVD發生的獨立危險因素。中性粒細胞-淋巴細胞比值（N/L）、血同型半胱氨酸（HCY）作為新的炎癥指標被提出。有研究報道[18]，急性腦梗死患者N/L 升高與病情嚴重程度及預后呈正相關，為腦梗死短期預后的獨立危險因素。Farah R等[19]研究中發現，隨著N/L水平的升高，腦卒中的程度逐漸加重。

本研究結果發現，HCY水平升高是CSVD發生的危險因素。血同型半胱氨酸是蛋氨酸代謝的中間產物，可損傷內皮細胞及增強血小板黏附性。高血同型半胱氨酸水平可以通過氧化應激、動脈粥樣硬化、增加血液的凝固性、過度激活炎性反應通路等過程促使血管內皮功能障礙，從而促使CSVD 的形成[20]。高同型半胱氨酸血病是小血管病的一個獨立的危險因素，而HCY水平和大血管病變之間的相關性并不顯著，即得出與大血管病相比，HCY與小血管病的相關性更強[21]。HCY 是CSVD 的獨立危險因素，并且對LA 的危險性可能要大于LI，其水平越高，LA 的程度越嚴重[22]。

綜上所述，炎癥反應及其相關因子對腦小血管病的發生起著重要的作用。

4 結 論

缺血性CSVD 患者發生認知損害主要表現為視空間執行能力、記憶、注意力、語言流暢、抽象能力；高血壓、N/L、HCY是CSVD發生的獨立危險因素；隨著血壓、GLU、HCY、LDL-C、APOB、CVSD總負荷升高缺血性腦血管患者發生認知功能障礙的機率增加。在臨床實踐中，臨床工作者對CSVD的危險因素應進行早干預、對可能存在認知功能障礙的患者及時用MoCA量表評估并給予MRI檢測，以防出現明顯的認知功能障礙。