合并子宮內膜息肉不孕癥患者息肉切除術后行輔助生殖助孕活產率的影響因素分析

梁新新，林睿，李懋，馬媛，肖西峰

(中國人民解放軍空軍軍醫大學唐都醫院婦產科生殖醫學中心，西安 710038)

子宮內膜息肉(EPs)是由局部子宮內膜增生形成，是臨床上常見的宮腔占位性病變[1]。臨床上患病率約為7.8%～50%[2]，不孕婦女中發病率更高[3]。EPs可影響子宮內膜容受性，在育齡婦女中，常導致不孕[4]、反復種植失敗[5]及流產[6]。經宮腔鏡子宮內膜息肉電切術(TCRP)是目前EPs的標準治療方案[3]。特別是對于合并內膜息肉的不孕癥患者，建議先行TCRP以提高輔助生殖技術(ART)助孕治療的成功率，降低患者醫療成本[7]。雖然TCRP已被證實有效，但在TCRP過程中，子宮內膜組織通常是通過環形雙極電極來進行處理。據報道，TCRP后子宮內膜厚度可平均減少1.2 mm[8]，因此需要關注一些潛在的不利于息肉電切術后內膜恢復的影響因素。此外，TCRP中的其他因素包括息肉的位置和數量、宮腔恢復至行IVF/ICSI治療的時間間隔也很重要。既往研究中對患者施行的手術方法是組織剪和電切鏡混合操作[9]，鮮有數據研究宮腔鏡下單純應用環形雙極電極對術后助孕活產的高危因素。本研究的目的是探索宮腔鏡下使用環形雙極電極切除息肉后影響ART助孕活產率的高危因素，以期為臨床診療提供思路和參考。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2015年6月至2016年12月空軍軍醫大學唐都醫院生殖醫學中心明確診斷為EPs的不孕婦女。診斷標準及手術指征均參照2012年美國婦科腔鏡學會(AAGL)《子宮內膜息肉診斷及治療實踐指南》[1]。

納入標準：(1)術后病理檢查確診為EPs；(2)不孕原因為女方因素：輸卵管因素、排卵功能障礙、子宮內膜異位癥等；(3)通過IVF/ICSI助孕治療；(4)促排卵方案為長方案/拮抗劑方案。

排除標準：(1)卵巢功能低下；(2)復發性流產；(3)宮腔粘連，子宮畸形或息肉復發；(4)染色體異常行植入前遺傳學診斷/篩查(PGD/PGS)助孕；(5)微刺激和自然周期；(6)失訪或數據缺失。

排除相關因素后一共納入496例患者，根據最后的活產情況分為兩組：無活產組(n=250)和活產組(n=246)，比較兩組患者的一般資料及助孕治療相關參數等。

二、研究方法

1.TCRP和IVF/ICSI助孕：所有患者均由同一名醫生使用直徑為4 mm的環形雙極電極切除息肉，且EPs的診斷由病理科獨立完成。TCRP術后，所有患者促排卵方案按本中心標準長方案、拮抗劑方案進行，手術具體方式及IVF/ICSI助孕流程同我科既往研究[10]。

2.變量收集及觀察指標：記錄患者的年齡、體重指數(BMI)等基線資料，及TCRP相關因素包括息肉的位置和數量、術后恢復時間及宮腔恢復到胚胎移植時間間隔。術后恢復時間是指從TCRP術后至宮腔鏡下證實宮腔恢復正常的持續時間。同時還記錄IVF/ICSI后妊娠結局相關參數，如活產率等。活產率是指妊娠28周后出生存活超過28 d的嬰兒。雙胎或多胎分娩記為1次活產。

三、統計學分析

結 果

一、兩組患者一般資料比較

共納入496例研究對象，其中246例(49.6%)獲得活產。活產組患者的平均年齡顯著小于無活產組(P=0.001)，BMI顯著低于無活產組(P=0.025)，術后恢復時間亦顯著短于無活產組(P=0.005)(表1)。

二、兩組患者助孕及妊娠結局各項指標比較

在IVF/ICSI治療期間，無活產組的子宮內膜厚度顯著薄于活產組(P=0.011)；無活產組中HCG陽性率為22.8%，臨床妊娠率為14.8%，其中86.5%患者流產，13.5%患者發生異位妊娠，與活產組各指標比較均有顯著性差異(P<0.05)(表2)。

組 別例數年齡BMI(kg/m2)不孕原因不孕類型男方因素女方因素雙方因素不明原因原發性不孕繼發性不孕無活產組25031.6±4.923.0±3.7186(74.4)41(16.4)10(4.0)13(5.2)170(68.0)80(32.0)活產組 24630.3±3.9*22.3±3.2*176(71.5)46(18.7)9(3.7)15(6.1)182(74.0)64(26.0)組 別例數妊娠次數息肉位置息肉數目單純前壁單純后壁前后壁合并單發息肉多發息肉術后恢復時間(d)宮腔恢復至移植間隔時間(d)無活產組2500.3±0.662(24.8)82(32.8)106(42.4)38(15.0)212(85.0)45.6±35.8139.7±116.7活產組 2460.2±0.571(28.9)69(28.0)106(43.1)39(15.9)207(84.1)38.7±25.1*138.9±103.5

注：與無活產組比較，*P<0.05

組 別例數促排卵方案受精方式移植周期類型GnRH激動劑長方案GnRH拮抗劑方案IVFICSI新鮮胚胎移植凍融胚胎移植無活產組250200(80.0)50(20.0)183(73.2)67(26.8)98(39.2)152(60.8)活產組 246202(82.1)44(17.9)178(72.4)68(27.6)90(36.6)156(63.4)組 別例數Gn用量(支)HCG日內膜厚度(cm)HCG日子宮內膜形態ABC無活產組25030.37±12.480.98±0.147(2.8)222(88.8)21(8.4)活產組 24630.94±11.091.01±0.14*10(4.1)221(89.8)15(6.1)組 別例數平均獲卵數移植胚胎類型卵裂期胚胎囊胚期胚胎移植胚胎數HCG陽性否是無活產組25014.10±5.75226(90.4)24(9.6)1.86±0.34193(77.2)57(22.8)活產組 24614.78±5.56223(90.7)23(9.3)1.89±0.310(0.0)*246(100.0)*組 別例數臨床妊娠流產異位妊娠否是否是否是無活產組250213(85.2)37(14.8)5(13.5)32(86.5)32(86.5)5(13.5)活產組 2460(0.0)*246(100.0)*246(100.0)*0(0.0)*246(100.0)*0(0.0)*

注：與無活產組比較，*P<0.05

三、各影響因素指標的多因素分析

將一般資料、助孕過程相關參數中兩組有顯著性差異的變量納入多因素分析，同時考慮到息肉相關變量包括息肉位置、數量等因素，行多元回歸分析發現年齡、BMI、術后恢復時間和HCG日子宮內膜厚度仍具有顯著性差異(P<0.05)，考慮為影響TCRP術后活產率的獨立因素；而息肉的位置和數量、宮腔恢復至胚胎移植間隔時間可能并不影響后續活產率(P>0.05)(表3)。

表3 活產率多因素分析

注：*P<0.05

四、宮腔恢復時間與移植前子宮內膜厚度相關性分析

為進一步探討宮腔恢復時間與HCG日子宮內膜厚度間的關系，采用線性相關分析，結果顯示兩者呈負相關，如圖1所示，差異具有統計學意義[r=-0.171，95%CI(-0.259，-0.081)，P<0.001]。

圖1 宮腔恢復時間與HCG日子宮內膜厚度間相關性分析

討 論

EPs是一種宮內良性病變，可通過多種方式影響ART助孕結果[9，11]。研究顯示TCRP術可以提高EPs患者ART助孕的妊娠率[3]。因此，建議患者在行ART助孕治療前處理EPs[12]。EPs患者的ART助孕治療中，TCRP術前術后有哪些因素可影響IVF/ICSI助孕結局對于臨床醫生、患者來說具有重要的醫療價值。本研究結果顯示年齡、BMI、術后恢復時間和HCG日子宮內膜厚度可能是影響TCRP術后IVF/ICSI助孕治療活產率的獨立因素。

目前有研究證實，隨著年齡和BMI的增加，活產率下降[13]，我們的研究也驗證了該現象。此外，我們還分析了TCRP術后影響ART活產的相關因素，發現術后恢復時間是一個獨立的危險因素。在我們的研究中，數據顯示活產組術后恢復時間顯著短于無活產組(P<0.05)。多因素分析顯示，隨著術后恢復時間的增加，活產率下降[OR=0.99，95%CI(0.98，1.00)，P=0.021]。在臨床日常工作中，我們注意到即使相同的醫生使用相同的治療，有一些患者也需要更長的恢復時間。我科數據顯示，多數患者在TCRP術后一月(54.3%，268/496)或兩月(28.8%，143/496)宮腔可以恢復，活產率分別為52.99%(142/268)和53.15%(76/143)；恢復時間超過2個月的患者占17.13%(85/496)，活產率為32.94%(28/85)(尚未發表數據)。這表明當恢復時間超過2個月時，可能會降低活產率。有研究報道，TCRP術后子宮內膜厚度平均減少了1.2 mm[8]。同時，我們的數據顯示，在IVF/ICSI治療期間，HCG日子宮內膜厚度對活產率來說是另一個獨立的危險因素(P=0.005)。活產組中HCG日平均子宮內膜厚度顯著厚于無活產組(P=0.011)。為了探討術后恢復時間與HCG日子宮內膜厚度的相關性，我們進行了線性相關分析，結果顯示兩因素呈負相關，差異具有統計學意義(P<0.001)。雖然子宮內膜厚度是否可以預測IVF/ICSI治療期間的活產率仍然存在爭議，但有一些研究認為，較薄的子宮內膜可能通過阻礙胚胎植入影響活產率[14]。即使在懷孕后，子宮內膜厚度也被認為是影響新生兒出生體重的另外一個與ART相關的因素[15-16]，但目前尚無更多的研究來證實。因此建議對于薄型子宮內膜，需要對包括子宮內膜形態[17]、子宮內膜血流量[18]和子宮內膜蠕動波[19]等更多的因素進行綜合評估以預測妊娠結局。眾所周知，用于治療內膜病變的電刀等手術操作器械理論上可以引起子宮內膜熱損傷并可能影響子宮內膜功能[20]。本研究中，我們發現宮腔鏡下使用環形雙極電極切除息肉可能會影響部分患者的子宮內膜厚度，需要進一步研究EPs及子宮內膜蠕動波的影響。因此，我們認為TCRP術后宮腔恢復時間與活產率相關，這種影響可能是通過影響子宮內膜厚度引起的。此外，既往研究認為術后子宮內膜薄厚是評價手術效果的指標之一[21]，同時我們的研究發現，變薄的子宮內膜可能影響后續妊娠，故該指標是否能評價手術效果，從遠期生育角度而言，值得進一步探討。

本研究還分析了息肉的位置和數量、宮腔恢復至胚胎移植間隔時間與TCRP術后活產率的相關性。我們發現這些因素與活產率無顯著相關(P>0.05)。進一步驗證了我們前期研究得出的息肉位置對后續活產率無顯著影響的結論[10]。

TCRP術后何時行胚胎移植術是生殖醫學中心臨床醫生的另一個關注點，Eryilmaz等[22]于2012年研究了60例患者的TCRP術后胚胎移植時間間隔與臨床妊娠率之間的關系，作者根據不同的時間間隔將患者分為兩組(29例患者<6個月，31例患者>6個月)，兩組受精率、胚胎著床率和臨床妊娠率比較無顯著性差異。2015年，Pereira等[23]比較487例患者在息肉切除術后經新鮮周期移植胚胎，分析間隔時間和妊娠結局的相關性，將患者按照不同的恢復時間分為3組(術后1個月、2～3個月和3～5個月)，各組的活產率分別為44.0%、43.6%和44.6%，3組之間沒有統計學差異。2017年Yang等[24]開展的研究中也得到了類似的研究結果。

TCRP術中電流是否影響后續IVF/ICSI治療的妊娠結局，對于臨床醫生制定治療策略及預測ART的成功率具有重要意義，但目前對其研究很少，尚無統一結論。在我們的研究中，發現年齡、BMI、術后恢復時間及HCG日子宮內膜厚度是影響TCRP術后活產率的獨立因素，在臨床工作中可用于預測ART結局。此外，術后恢復時間與HCG日子宮內膜厚度呈負相關。參考既往研究[25]，我們建議術后適當使用藥物等縮短TCRP術后的恢復時間。患者若術后超過2個月甚至更長時間恢復，在IVF/ICSI治療期間及時監測并采用藥物干預來增加子宮內膜厚度是必要的。其他因素包括息肉的位置和數量、宮腔恢復至胚胎移植間隔時間與活產率無關。因為術后宮腔恢復時間與TCRP術后息肉復發呈正相關[26]，因此只要子宮腔恢復正常建議及時采取IVF/ICSI助孕和胚胎移植。然而，作為一項回顧性研究，本研究結論可能存在一定局限性，后續需要進行大型多中心前瞻性研究加以探討驗證。此外，術后宮腔恢復時間延長恢復時導致HCG日子宮內膜厚度下降的具體機制亦有待于進一步研究。

綜上所述，年齡、BMI、術后恢復時間和HCG日子宮內膜厚度可能是影響TCRP術后活產率的獨立因素，且術后恢復時間與HCG日子宮內膜厚度呈負相關。其他相關參數包括息肉的位置和數量、宮腔恢復至胚胎移植間隔時間則與活產率無明顯相關。