子宮畸形導致復發性流產的研究現狀

代會穎，李澤武，李瑞梅，陳曉麗，位玲霞，楊愛軍*

(1.濟寧醫學院臨床學院，濟寧 272067；2.濟寧醫學院附屬醫院，濟寧 272029)

美國生殖醫學學會將復發性流產(recurrent spontaneous abortion，RSA)定義為2次或2次以上妊娠失敗，而我國通常將3次或3次以上在妊娠28周之前的胎兒丟失稱為復發性流產。但大多數專家認為，連續發生2次流產即應重視并予評估，因其再次出現流產的風險與3次者相近。RSA的病因十分復雜，子宮解剖結構異常是導致復發性流產的原因之一。

一、子宮畸形與復發性流產

張宏展等[1]對223例復發性流產患者進行分析，發現由解剖因素引起的RSA發生率約占7.7%，僅次于不明原因性和內分泌因素引起的RSA。子宮畸形是女性生殖系統發育異常中最常見的一種，是由女性胚胎在6～18周時雙側副中腎管發育、融合和(或)吸收異常所導致，此類患者在育齡期常發生不孕、流產或早產等不良結局。子宮畸形患者的生殖結局因子宮畸形的類別及程度而異。比如，始基子宮、幼稚子宮和先天性無陰道患者常發生原發不孕；而縱隔子宮、雙角子宮、單角子宮及雙子宮畸形常導致流產[2]。其中縱隔子宮是最常見的子宮畸形[3]。部分子宮畸形患者可維持妊娠至足月，甚至有患者在足月妊娠剖宮產術中發現子宮畸形[4]。Chan等[5]提出在普通人群中應用最佳診斷實驗篩查出5.5%的婦女患有子宮畸形。在不孕癥患者中子宮畸形的發生率增高并不顯著，約為8%。但是在有流產史的婦女中子宮畸形的發生率是顯著增高的，約為13.3%，在因流產導致不育的婦女中其子宮畸形發生率增高更顯著，約為24.5%。而有2次或2次以上流產史的婦女與3次或3次以上流產史的婦女相比其子宮畸形的發生率增高不顯著。有研究[6]納入了280 721例妊娠婦女，并將其分為子宮畸形(0.39%)和非子宮畸形組(99.61%)，發現二者的復發性流產率分別為12.3%和5.1%，提示子宮畸形組的妊娠婦女復發性流產率顯著提高。還有研究[7]報道子宮畸形在復發性流產中的發生率在1.8%～37.6%之間。但是也有研究[8]發現子宮畸形患者的流產率并未顯著提高，該研究對2 375例接受輔助生殖技術治療的女性中先天性子宮畸形的發生率及其對生殖結局的影響進行了回顧性分析，結果顯示先天性子宮畸形的發生率約18.2%，子宮畸形患者與子宮正常女性的流產率并無顯著差異(P>0.05)，二者的活產率相似(35% vs. 37%)，但子宮畸形患者早產的發生率較高(22% vs. 14%)，且不同類型的子宮畸形對妊娠結局的影響是有差異的。

二、子宮畸形類別與手術干預

1.縱隔子宮：縱隔子宮是由于在妊娠20周時胚胎的一對副中腎管融合后吸收失敗，導致子宮下段和宮頸完全融合而宮底部沒有完全融合而形成，根據縱隔尾端是否在宮頸內口以上，將縱隔子宮分為部分性和完全性。縱隔子宮的縱隔處內膜發育是不完善的，該部位的內膜對雌孕激素的反應能力差，受精卵若著床于此處，則常因胚胎血供不足或子宮不協調收縮而致流產。Galamb等[9]對152例復發性流產患者進行分析，發現其中子宮發育異常者占15.8%，其中縱隔子宮的比例為6.5%。一項較大樣本量的研究[10]，將689名縱隔子宮患者與15 060名子宮正常女性的生殖結局進行比較，發現與對照組相比縱隔子宮患者的早期流產、晚期流產和早產的發生比率均顯著增高。另一項針對1 089名女性進行的子宮形態學評估研究[11]發現983名婦女的子宮正常，29名婦女被確定為縱隔子宮。與子宮正常的女性相比，縱隔子宮女性的孕早期流產率更高，但是孕中期流產率或早產率無顯著差異。

宮腔鏡子宮縱隔切除術(TCRS)是目前治療縱隔子宮的最佳方法[12]。有研究提出，縱隔切開術可以提高不孕癥或有流產史婦女的妊娠率[15]。有研究納入361名縱隔子宮患者，該研究將這些患者行子宮成形術前后的妊娠情況進行比較，得出結果為子宮成形術前后復發性流產率從96.1%降到了10.2%，自然流產率從91.8%降到了10.4%，縱隔子宮不孕癥患者的妊娠率及總體的活產率均得到了顯著提高[13]。Paradisi等[14]納入246名縱隔子宮患者，分為不孕癥組和復發性流產組。宮腔鏡下子宮成形術后不孕癥組妊娠率達56.5%，流產率為19.7%；復發性流產組的妊娠率為65.3%，流產率由術前的100%降至34.1%，這些均體現了手術干預的有效性。還有研究對22名縱隔子宮患者進行觀察，這些患者子宮成形術前后的產科結局并無顯著改善，因此認為子宮成形術并未降低患者的流產率[16]。國內關于子宮成形術療效的研究[17-18]發現，子宮成形術后可明顯降低患者的早期流產率及總胎兒丟失率。總體看來，大多數研究結論證明縱隔子宮患者行子宮成形術后流產率會下降。

2.單角子宮：通常認為單角子宮是胚胎的一對副中腎管中的一個部分或完全發育失敗所致，而另一個則發育成單角子宮，對側結構缺失。該類子宮畸形易合并宮頸機能不全，易導致流產、早產等不良妊娠結局，占所有子宮畸形的2.5%～13.2%[5]。據一項回顧性研究[19]報道，在接受ICSI助孕進行鮮胚或凍胚移植的患者中，50名診斷為單角子宮的患者被設為觀察組，100名子宮正常的患者為對照組，對兩組的妊娠、圍產期和產科結局進行比較。兩組首次治療周期的生化妊娠和臨床臨床率無顯著差異；單角子宮組臨床妊娠丟失率較高(22.0% vs. 15.9%)，持續妊娠率顯著降低(34.0% vs. 53.0%)。因此提出患有單角子宮的患者出現流產的風險會增加。最近有研究[20]得出了相似結論，與子宮正常的女性相比，經IVF/ICSI助孕治療后，單角子宮患者的胚胎植入率較低，流產率較高，但兩組間差異無統計學意義(P>0.05)，但是單角子宮患者的臨床妊娠率和活產率顯著低于子宮正常婦女(P<0.05)。

單角子宮發生率低，手術治療方法也較少。夏恩蘭等[21]于2013年報道了3例單角子宮患者子宮成形術后成功妊娠的病例，并于2017年對33例患有單角子宮并行單角子宮成形術后的患者的妊娠結局進行了比較，宮腔鏡術前有18例患有不孕癥，15例有過流產史，總共妊娠69次，有43次妊娠早期流產。單角子宮成形術后流產率顯著降低，有15例患者成功分娩并獲活嬰[22]。因此認為該手術方式有較好的治療效果，可作為單角子宮合并不孕癥患者的推薦術式。

3.雙角子宮：雙角子宮相對其他類型的子宮畸形較少見，其發生率目前未見明確報道。雙角子宮是由于兩側副中腎管發育不全造成的，其中完全雙角子宮是由于胚胎發育過程中兩條副中腎管融合吸收不全造成的，形成2個宮腔，1個宮頸，宮腔上部及宮底部呈分叉狀。完全雙角子宮對生育能力及妊娠結局是有影響的，如宮腔異常形態及子宮肌層體積縮小，會導致自然流產和早產發生率增高。有研究提出雙角子宮與宮頸機能不全有一定關系[23]。最近Mastrolia等[24]報道了雙角子宮女性在妊娠中期和妊娠晚期的孕產婦和胎兒結局，研究共納入了280 106 例妊娠婦女，其中雙角子宮患者為觀察組，共444例，對照組為非子宮畸形女性，共279 662 例。結果表明，在該研究人群中，雙角子宮女性復發性流產率顯著高于非子宮畸形婦女，而且這些患者更傾向于采用輔助生殖技術助孕。該研究也提出雙角子宮是宮頸機能不全的獨立危險因素。

雙角子宮發生率不高但是有著較高的流產率，對于復發性妊娠丟失或妊娠結局不佳的雙角子宮患者給予手術干預是必要的。雙角子宮的矯形手術可以使宮腔容積增大，可有效預防流產的發生。有研究[25]對7例患有雙角子宮的不孕不育患者采用Strassman方法進行了手術治療，7例患者不孕年限為3～6年，其中復發性流產者5例，術后5例患者先后妊娠并活產，2例因合并其他不孕因素未妊娠。還有研究[26]對22例雙角子宮患者進行腹腔鏡子宮成形手術，術后分析生殖結局時納入在訪的9例患者，9例患者均妊娠，其中7例妊娠至足月并活產，2例流產，術后流產率顯著降低。該研究還提出腹腔鏡Strassman子宮成形術對有復發性流產或早產史的雙角子宮患者來說是一種安全、可行且有效的治療方法。Nishida等[27]對11例雙角子宮患者進行了手術治療，其中4例不完全性雙角子宮均成功受孕，7例完全性雙角子宮未受孕。劉琳琳等[28]對首都醫科大學附屬醫院近年來收治的19例行宮腹腔鏡聯合完全雙角子宮矯形術患者的術后生殖結局進行了分析，術前總自然流產率為90.9%，有13例患者至少發生2次自然流產，術后隨訪到的15例患者自然流產率顯著下降至10.0%，極大地改善了完全雙角子宮患者的生殖預后。

4.雙子宮：雙子宮是由于雙側副中腎管在胚胎發育的過程中受到內外界因素的干擾完全沒有融合，最終各自發育成兩個子宮兩個宮頸，按形態可分為雙子宮雙陰道、雙子宮單陰道和不完全縱膈陰道。該類型在子宮畸形中占15%～25%[29]。雙子宮畸形的雙側子宮均擁有各自的輸卵管及卵巢，可以自然懷孕，但兩側子宮都不具備正常的子宮形態及功能。比如雙側子宮各自的宮腔容積小、血供不足可致蛻膜形成不良；雙子宮宮頸肌肉結締組織比例異常，在孕中期時抵抗宮腔壓力及不協調子宮收縮的能力差，易導致反復流產[30]。

雙子宮與其他子宮畸形相比具有較高的受孕率，通常不需要特殊手術治療。有研究對52例雙子宮患者和子宮正常女性的妊娠結局進行比較，兩組流產率沒有顯著差異(7.69% vs. 5.56%，P>0.05)[31]。但是有研究發現雙子宮患者的流產率和早產率分別為37%和16.4%[26]，因此對于復發性妊娠丟失或妊娠結局不佳的雙子宮患者，手術干預仍是治療標準。該研究對4例有2次自然流產史的雙子宮患者進行成形手術，手術方式為Strassman子宮成形術，術后共有3例成功妊娠，其中2例足月妊娠，1例早產。因此雙子宮畸形是否需要干預以及手術干預是否可以改善雙子宮患者的妊娠結局有待進一步研究。

5.弓形子宮：弓形子宮是由于子宮宮底部發育不良引起的，宮底中間有一輕微凹陷，但其凹陷程度存在爭議。不同研究中依據的診斷方法或標準不同，因此其患病率也有所不同。有研究報道，在普通人群采用鹽水超聲造影的手段，發現約6.8%患有弓形子宮[32]。Raga等[33]發現不管是利用輸卵管造影還是手術的方法都顯示出不孕癥患者中弓形子宮的發生率顯著高于正常女性。Chan等[5]發現，在非不孕癥患者中有3.9%的婦女存在弓形子宮畸形，而不孕癥患者人群中發生率并不比前者高；然而，Jayaprakasan等[34]在140名專門接受IVF助孕的患者中進行了一項研究，結果表明有11.8%的患者經三維陰道超聲檢查診斷為弓形子宮，在目前對符合納入標準的患者的研究中，18%的患者患有弓形子宮。這種差異可能是由于對弓形子宮的定義不同和評價手段不同造成的。有研究[35]根據最近的ASRM診斷標準(宮底突出<1 cm，角度大于90度)進行分組，第1組包括78名患有弓形子宮的患者，其平均深度為(5.43±1.81)mm，第2組包括354個對照，兩組基線特征或移植的整倍體胚胎的平均數量之間沒有顯著差異；兩組的胚胎植入率(63.7% vs. 65.4%)，活產率(68.67% vs. 67.81%)，生化妊娠率(8.4% vs. 7.65%)和自然流產率(4.8% vs. 4.27%)均沒有顯著差異(P>0.05)。結果顯示弓形子宮對整倍體胚胎移植后的ART結果沒有影響，并提出弓形子宮應視為偶然發現，無手術切除指征。

三、結語

子宮畸形患者的自然流產率顯著增高，甚至可能導致復發性流產的發生。各類子宮畸形的發病率不同，不同類型的子宮畸形對妊娠結局的影響也有較大差異。如縱隔子宮、單角子宮及雙角子宮會導致流產率增高，而弓形子宮已被證明對妊娠結局的影響較小。對于復發性流產或妊娠結局較差的子宮畸形患者，需給予手術干預，腹腔鏡或宮腔鏡的子宮成形術可顯著降低患者的流產率，改善生殖結局。其中，縱隔子宮手術治療比較多見，針對手術效果的研究較多、樣本量也較大，研究結果也較一致，即子宮成形術可顯著降低患者的自然流產率；而單角子宮、雙角子宮、雙子宮發生率較低，有研究證明子宮成形術可改善患者的妊娠結局，但研究相對較少，樣本量也不大；弓形子宮對妊娠結局的影響不大，則無需手術干預。以上研究多為回顧性研究，其治療效果仍需大樣本的隨機對照實驗提供高質量的證據。