尿毒癥腦病發病機制的研究進展

余 雅,楊定平

(武漢大學人民醫院腎病內科，武漢 430060)

尿毒癥腦病最早于1831年由Richard Bright提出，屬于代謝性腦病的范疇，主要表現為急性或亞急性可逆性神經、精神癥狀，可能由尿毒癥毒素蓄積、營養缺失、代謝紊亂、透析高血壓、失衡綜合征、移植排斥、藥物(抗生素及抗癲癇藥物使用)引起，還包括一些應激狀態，如創傷、感染等[1]。患者早期可表現為疲勞、乏力、頭暈、頭痛、注意力不集中、睡眠障礙、記憶缺失、認知障礙，隨著病情進展可出現寡言、淡漠、意識障礙等，而重癥患者呈現為譫妄狀態、木僵、昏迷、撲翼樣震顫，甚至出現癲癇局限性發作或全身大發作，也可表現為運動遲緩、肌張力增高、震顫而誤診為帕金森病或綜合征[2-5]。尿毒癥腦病導致的神經精神癥狀常常是可逆的，其臨床表現及影像學特征無特異性。典型影像學表現是基底核區、皮質或白質受累[6]，常表現為腦溝、池、裂增寬、腦室擴大，基底核、放射冠、枕葉、丘腦、顳葉、腦橋、島葉附近的低密度病灶[7]，磁共振成像主要表現為彌漫性脫髓鞘改變。尿毒癥導致的中毒代謝性腦病的病理生理是多因素的，主要由細胞毒性損傷和神經遞質傳遞障礙引起。目前認為代謝毒物及藥物的積累，營養物質及能量代謝異常，腦組織的氧化應激損傷、血腦屏障的改變、缺血性腦微血管改變，興奮性和抑制性神經遞質的失衡是主要致病因素[8-11]?，F就尿毒癥腦病的發病機制的研究進展予以綜述。

1 代謝毒物及藥物的積累

1.1 有機胍類化合物 腎衰竭導致毒素等代謝產物的蓄積，各種代謝產物共同作用是尿毒癥腦病最常見的發病機制之一。尿毒癥毒素蓄積導致腦突觸功能受損、神經遞質氨基酸平衡紊亂、鈉鉀ATP酶泵活性受損、血腦屏障損傷[11]。如尿素、肌酐、尿酸、甲狀旁腺激素、β微球蛋白，胍、多肽、多胺、酚類(酚和苯酚)、酚酸和吲哚酸、丙酮、葡萄糖醛酸、肉堿、肌醇、硫酸鹽、磷酸鹽等[1,10]。這些毒物被認為可能與抑制腦耗氧和某些呼吸酶活性產物有關[12]。有機胍被是引起尿毒癥癥狀的毒性物質，肌酐、胍、胍基琥珀酸和甲基胍是實驗性驚厥毒素[9]，在血清及腦中均顯著升高，可能與伴隨尿毒癥腦病的癲癇和認知癥狀有關。胍基琥珀酸可能抑制磷酸戊糖途徑的硫胺素依賴性酶-轉酮醇酶影響髓鞘的穩定性，參與神經系統的脫髓鞘改變[1,10]；二磷酸硫胺是轉酮醇酶的必需輔助因子，參與腦葡萄糖和能量代謝，并對細胞代謝和氧化還原反應有重要作用[13]。胍基琥珀酸激活N-甲基-D-天冬氨酸受體引起Ca2+內流，可能引起Ca2+介導的神經毒性[11,14]；同時胍類化合物蓄積，增加了高血壓和缺血性腦損傷的易感性[14]。尿毒癥患者血中同型半胱氨酸水平升高可激活N-甲基-D-天冬氨酸受體引起神經毒性和血管內皮功能障礙導致缺血性腦改變[9,11]。腎衰竭的糖基化終末產物發揮神經毒性作用和損傷腦微血管內皮細胞導致腦血管通透性增加，促進毒素向腦內擴散，加重腦功能障礙[15]。研究認為硫酸吲哚酚通過血腦屏障有可能觸發腦功能障礙[16]，其發病機制包括氧化應激誘導的細胞凋亡和抑制人星形膠質細胞的促分裂原活化的蛋白激酶通路[17-18]。Fishman和Raskin[19]研究認為，毒素于體內堆積可降低脈絡叢清除神經遞質等代謝產物的能力以及阻斷膠質細胞的傳導作用。

1.2 甲狀旁腺激素 腎衰竭可引發繼發性甲狀旁腺功能亢進，而甲狀旁腺素可引起神經精神癥狀[20]，神經元內的鈣轉運體對甲狀旁腺激素敏感，甲狀旁腺激素可促使細胞鈣離子內流，細胞內增加的鈣可能在神經興奮中起作用[18]，同時鈣離子異位沉積于腦組織，從而干擾神經遞質傳遞及電沖動的發放[4,10-11]，甲狀旁腺激素還通過直接抑制線粒體的氧化磷酸化過程，影響組織的能量代謝，刺激腎素-血管緊張素分泌、抑制前列腺素分泌，從而損害神經系統[4]。盡管如此，臨床上發現尿毒癥神經系統癥狀可能與個體的生物學特性、尿毒癥毒素積聚的速度有關。

1.3 藥物蓄積 腎臟轉運體是體內各種外源性物質、代謝物等清除的重要途徑，包括有機陰離子轉運體、有機陽離子轉運體等，介導眾多內、外源性有機陰離子型化合物、有機陽離子型化合物及肽類化合物(環境毒素、藥物及其代謝產物)在腎小管的分泌和重吸收，進而影響藥物療效或產生毒性作用[21]。腎衰竭導致經腎臟代謝及排泄的藥物蓄積與有機陰離子轉運體或有機陽離子轉運體功能障礙有關，常見藥物如異煙肼、偽麻黃堿、甲硝唑、阿昔洛韋、甲氧氯普胺、放射造影劑、頭孢類抗生素等，抗癲癇類、鎮靜類藥物(加巴噴丁、卡馬西平、吩噻嗪、苯妥英、地西泮)以及與血漿蛋白結合的藥物：茶堿、哌唑嗪、丙咪嗪、普萘洛爾、西咪替丁、可樂定等[10,22]。

2 代謝紊亂

2.1 水、電解質、酸解代謝紊亂 代謝紊亂是尿毒癥綜合征的常見表現，因干擾腦代謝，能夠導致細胞毒性和血管源性腦水腫和尿毒癥腦病。在尿毒癥患者中，大腦表現出代謝活性降低和耗氧量下降。尿毒癥易發生各種代謝紊亂，如水、電解質、酸堿代謝紊亂，營養物質等代謝紊亂，最常出現高血鉀、稀釋性低血鈉、低鈣、低鎂、高磷、代謝性酸中毒，高血糖或低血糖。尿毒癥動物實驗發現腦細胞鈉鉀ATP酶被抑制，如甲基胍可導致細胞內鈉含量升高，與癲癇發作活動有關[9-10]；低鈉血癥可引起腦細胞水腫、顱內壓增高、腦病、癲癇發作；高鉀繼續加重腦水腫，導致昏迷；同時高鉀血癥的細胞內鈣蓄積和鉀-鈣泵的逆轉可導致軸突損傷和軸突去極化。鎂離子缺乏能夠降低細胞膜穩定性；低鈣血癥可導致神經肌肉興奮性增高，常可引起焦慮、失眠、手足抽搐等癥狀[3,8,23]。高鉀及酸中毒相互影響進一步加重神經系統的損傷，代謝性酸中毒可增加氨循環、酸敏離子通道的激活，導致鈉和鈣流入細胞、膜去極化、細胞損傷和死亡，影響腦神經元代謝，并損害正常的腦功能(導致氧化)[24]。水電解質失衡導致下腦干網狀結構功能紊亂出現尿毒癥肌陣攣[10]。同時代謝紊亂治療不當也會導致神經系統損傷，如快速糾正低鈉血癥時腦橋中央髓鞘溶解。

2.2 營養缺乏及透析失衡 腎衰竭患者存在各種營養物質的缺乏，如微量元素缺乏、貧血、負氮平衡等，引起腦內神經遞質的合成及代謝異常。硫胺素缺乏可導致線粒體功能障礙和腦能量衰竭、氧化應激、神經毒性和興奮性中毒[13]。鐵缺乏時，即使沒有貧血，也是認知障礙的獨立危險因素[25]。貧血導致血細胞比容下降，同時組織氧含量降低，腎性貧血引起腦細胞氧含量下降代償性血流量增加。腦血管血流動力學的改變引起一系列生理改變參與了尿毒癥腦病的發生。因此Zheng等[26]研究認為，預估腎小球濾過率與血細胞比容和全腦血流量的關系可能是尿毒癥腦病的發生機制之一。透析導致腦滲透壓的改變也會加重尿毒癥腦病的發生。血漿及腦脊液存在血腦屏障，腦尿素轉運蛋白表達下調和數量減少，水轉運體-水通道蛋白4和水通道蛋白9上調和某些滲透性物質如?；撬?、谷氨酸，肌醇在腦組織增加導致血漿清除尿素的速度快于腦脊液。由此導致的滲透不平衡，水迅速進入腦組織導致急性腦水腫[4]。

3 氧化應激和炎癥反應

3.1 氧化和抗氧化機制失調 全身炎癥是慢性腎衰竭的一個常見特征，胍類化合物在腦內的蓄積引起細胞因子和趨化因子不斷增加，腦細胞炎癥和氧化應激導致神經元和星形膠質細胞損傷[27-29]。星形膠質細胞參與多種功能，包括維持血腦屏障，以及調節代謝、神經元傳遞、中樞神經系統發育和信息傳遞[29]。嚴重或長期全身炎癥反應可導致突觸丟失、樹突改變、神經元凋亡、神經發生受損、記憶功能障礙和下丘腦功能改變[30]。在尿毒癥動物模型中已經證實海馬神經元的固縮和凋亡[31]。細胞缺血缺氧會引起細胞和細胞器膜受損，活性氧類增加[1]?；钚匝躅愒黾右鹁€粒體膜破裂導致線粒體功能受損，細胞的氧化還原受損，能量產生障礙，并激活一系列分解代謝過程，最終導致細胞死亡[32]。氧化應激是由自由基過度產生或抗氧化機制的缺乏引起的，涉及的生理過程有細胞信號、免疫應答、炎癥等[33]。在慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)動物模型的心腎組織中發現氧化應激、炎癥反應主要通過以下途徑介導：①核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)的激活；②上調活性氧產生、氯和氮化合物有關的酶；③轉化生長因子-β上調；④下調核轉錄因子紅系2相關因子2[8]。NF-κB是編碼炎癥細胞因子和趨化因子基因的主要調控因子，轉錄因子紅系2相關因子 2 是編碼許多抗氧化和細胞保護酶及相關蛋白的轉錄因子。Jing等[34]研究發現，CKD大鼠的大腦皮質顯示出明顯的NF-κB的激活，伴隨單核細胞趨化蛋白1、環加氧酶-2和誘導型一氧化氮合酶等前炎癥分子的上調；同時kelch樣環氧氯丙烷相關蛋白-1，核轉錄因子紅系2相關因子2核轉運的顯著減少，以及關鍵靶基因產物如內皮型一氧化氮合酶、谷胱甘肽過氧化物酶的顯著下調。Adesso等[18]研究證實，硫酸吲哚酚能夠促進誘導型一氧化氮合酶和環氧合酶-2的表達，并伴隨腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6的釋放和硝基酪氨酸的形成。同時核轉錄因子紅系2相關因子2和芳香烴受體激活進一步增加了中樞神經系統細胞的炎癥和氧化應激，并誘導了神經元死亡[16]。

3.3 炎癥因子產生 一氧化氮與活性氧類，特別是超氧陰離子的相互作用產生更多的炎癥因子造成細胞損傷[37]。超氧陰離子的相互作用表現為以單核巨噬細胞系統的激活，白細胞介素-1β、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等促炎癥因子釋放[38]。這些炎癥介質干擾神經細胞信號轉導和酶蛋白轉錄激活途徑，影響腦組織的正常功能。炎癥因子之間形成復雜的“網絡”，通過協同、級聯效應發揮強大的致炎作用[39]。Kalpana等[40]研究發現，腦缺氧大鼠模型的腦組織中存在的高水平活性氧類和一氧化氮能夠激活腦血管內皮細胞NF-κB，并上調各種細胞炎癥因子，如單核細胞趨化蛋白-1、腫瘤壞死因子-α、γ干擾素和白細胞介素-1β的轉錄表達，明顯上調腦內微血管內皮細胞間黏附因子(intercelluar adhesion molecule，ICAM)1表達。Liu等[41]也發現缺血性急性腎衰竭大鼠的腦組織中有炎癥因子釋放。

3.3.1 ICAM ICAM-1又稱CD54，是一種單鏈跨膜糖蛋白屬于黏附分子中免疫球蛋白超家族成員，是炎癥介導物。ICAM-1分布于血管內皮細胞和各種白細胞。近年來 ，ICAM-1在各腦損傷中所起的作用越來越受到人們的重視，正常情況下腦組織ICAM-1少表達或不表達，炎癥刺激后ICAM-1表達明顯增加。ICAM-1能夠促進白細胞的黏附，發揮炎癥反應，損傷血管內皮，阻塞微血管導致微循環障礙，同時釋放自由基、產生大量的蛋白水解酶，特別是基質金屬蛋白酶、花生四烯酸代謝產物等損傷神經元、膠質細胞、誘導凋亡造成腦組織損傷[42-43]。殷英等[43]研究也證實，ICAM-1參與血管內細胞損害的病理過程，導致神經元功能損害。

3.3.2 白細胞介素-1β 白細胞介素-1β可上調基質金屬蛋白酶的表達，并誘導一氧化氮合酶的激活，引起血腦屏障受損導致血管源性腦水腫[44]，同時白細胞介素-1β降低腦血流中血管舒張因子活性，增高內皮素水平，導致血管收縮，引起腦缺血改變；使膜磷脂過度降解，直接導致細胞膜的損傷，造成局部微循環障礙和細胞外基質破壞，神經元和腦細胞出現水腫、死亡；白細胞介素-1β還可通過激活鼠星形膠質細胞的NF-κB，誘導水通道蛋白4表達，引起腦水腫病變[44]。朱鳴等[45]研究發現，慢性腎衰竭的大鼠海馬神經元破壞，同時伴隨內質網應激蛋白葡萄糖調節蛋白78、CCAAT/增強子結合蛋白及半胱氨酸蛋白水解酶家族成員12表達增加，說明內質網應激誘導的細胞凋亡參與尿毒癥腦病的發生。

3.4 血腦屏障破壞 血腦屏障中的緊密連接蛋白是封閉相鄰內皮細胞之間間隙的復合物，由若干黏附性分支跨膜蛋白組成，包括咬合蛋白、閉合蛋白和連接黏附分子，這些蛋白錨定在由胞質附著蛋白、肌動蛋白和肌球蛋白組成的細胞內蛋白復合物上。炎癥反應、尿毒癥毒素可引起血腦屏障損傷，同時有毒化學物質和炎性物質流入大腦，藥物清除不良，產生更多的神經毒性。研究表明，尿素濃度的顯著升高可破壞上皮緊密連接裝置，使有毒物質進入血流[46]，Jing等[34]實驗發現，CKD大鼠大腦皮質胞質附著蛋白、咬合蛋白和連接黏附分子水平顯著降低。因此，CKD導致的腦組織炎癥反應和氧化途徑的激活、抗氧化和細胞保護系統的抑制、毛細血管連接復合物的損害，加重中樞神經系統功能障礙和血腦屏障受損[4]。

4 興奮性和抑制性神經遞質失衡

大腦神經元的活動需要神經遞質的協調，能夠維持機體重要的生理功能，包括感覺和運動、睡眠覺醒、學習記憶及精神活動、調節自主神經活動及內分泌活動。腦內神經遞質發生改變將導致相應生理功能紊亂并出現臨床癥狀。研究報道，在尿毒癥腦病的早期階段(早期感覺受損)，血漿和腦脊液中甘氨酸(來自苯丙氨酸)、有機酸和游離色氨酸的水平升高，谷氨酰胺和γ-氨基丁酸的水平降低，導致大腦中多巴胺和5-羥色胺代謝紊亂[11]。董暉等[47]及Ksiazek[48]的實驗發現急慢性腎衰竭并發腦病時，大鼠額葉皮質及紋狀體內多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素明顯降低。早期動物實驗和離體組織表明5-羥色胺和兒茶酚胺[48-49]、乙酰膽堿[50]、γ-氨基丁酸和甘氨酸[51]和興奮性氨基酸神經遞質系統參與尿毒癥腦病的發生。尿毒癥腦脊液有機化合物的蓄積(特別是胍類化合物)打破興奮性神經遞質和抑制性神經遞質的平衡，代謝產物可通過興奮N-甲基-D-天冬氨酸受體和抑制γ-氨基丁酸A受體導致皮質興奮性增強進而影響中樞神經系統，導致神經精神癥狀[9]。商進春和劉麗秋[52]實驗發現尿毒癥腦病組腦組織谷氨酸和γ-氨基丁酸的比值失衡。Heidland等[15]實驗發現，大鼠腦不同核/區中Fos和Fra-2基因產物早期激活，大腦各功能區的Fos和Fra-2的免疫反應性增加導致神經遞質的釋放障礙，參與了尿毒素腦病的發生。

5 結 語

目前對尿毒癥腦病的病理生理學雖然尚未完全了解，但尿毒癥毒素(尤其是胍類化合物)、甲狀旁腺激素、滲透壓改變、微血栓、電解質紊亂、酸中毒、腦代謝紊亂、能量利用障礙、神經遞質平衡改變、血流改變和免疫反應都與此有關。神經元活動需要穩定的內環境，當局部環境紊亂時，則出現腦功能障礙。因此以上各種病理生理機制共同作用引起尿毒癥腦病癥狀。尿毒癥腦病的致殘率、病死率極高，早期發現、早期治療可以很大程度上降低患者的死亡率，提高生活質量。因此更多與此相關的機制需要被發現，以便更好地指導臨床。