全球首創(chuàng)新藥本維莫德是如何誕生的

姚冬琴

對于國家“千人計劃”特聘專家陳庚輝來說，過去的20年都在傾心澆灌一朵花，最近，這朵花終于結(jié)出了一個重磅的果實，足以影響中外皮膚醫(yī)學界。

7月12日，科技部官網(wǎng)刊文：在“重大新藥創(chuàng)制”國家科技重大專項持續(xù)支持下，由北京文豐天濟醫(yī)藥科技有限公司（下稱“天濟醫(yī)藥”）研制的本維莫德乳膏（商品名：欣比克），經(jīng)優(yōu)先審評審批程序，獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準上市。本維莫德乳膏是全球首創(chuàng)、擁有完整自主知識產(chǎn)權(quán)的1類新藥，用于局部治療成人輕至中度穩(wěn)定性尋常型銀屑病。

此前，天濟醫(yī)藥大股東冠昊生物科技股份有限公司（300238，下稱“冠昊生物”）已于6月5日公告披露了這一消息。

全球首創(chuàng)新藥，在國際醫(yī)學界稱為“First-in-class”，指的是同類藥物中誕生的第一個佼佼者。無論在醫(yī)藥研發(fā)版圖中的哪個領(lǐng)域，“全球首創(chuàng)”都是引以為豪的資本，堪稱制藥行業(yè)中的“最高境界”。

本維莫德由中國企業(yè)研發(fā)，并率先在中國大陸上市，是這一領(lǐng)域中國領(lǐng)先國際的標志性成果。中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進會執(zhí)行會長宋瑞霖在7月16日的中國醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展大會上指出，國家1類新藥本維莫德作為中國本土“全球新”首創(chuàng)新藥，它的誕生意味著我國創(chuàng)新驅(qū)動的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正在進行跨越式的發(fā)展。

一支小小的藥膏為何被寄予如此高的意義？這背后又有怎樣的中國原創(chuàng)科技的支撐？

37年來銀屑病外用治療的重大突破

“銀屑病，俗稱‘牛皮癬，是皮膚科代表性的疾病。中國有句古話談到疾病說，‘內(nèi)不治喘，外不治癬，說明這種病很難治。”北京大學人民醫(yī)院皮膚科主任張建中教授是本維莫德的臨床試驗牽頭人。《中國經(jīng)濟周刊》對他的采訪原定11點，可由于患者太多，直到下午1點，張建中才看完上午門診的最后一位患者。像這樣“拖堂”的情況幾乎發(fā)生在每一個出診日。

銀屑病是一種常見慢性炎癥性皮膚病，截至目前尚沒有根治的辦法，是國際醫(yī)學界公認的難題。不僅如此，銀屑病還可合并關(guān)節(jié)病變、心血管疾病、代謝綜合征等全身性病變，嚴重影響患者身心健康與生活質(zhì)量。調(diào)查顯示我國有超過800萬患者，全球有超過1.25億患者。

張建中介紹，目前銀屑病常用的外用治療主要為糖皮質(zhì)激素和維生素D3衍生物。激素短時療效好，但易反復(fù)，且患者常常因擔心副作用而不愿意甚至拒絕使用;以卡泊三醇為代表的維生素D3藥物已經(jīng)成為治療銀屑病的一線用藥，是非激素外用藥物的“金標準”，不過一些患者有局部刺激，部分產(chǎn)品還有影響鈣磷代謝的憂慮。

“卡泊三醇誕生于1982年，過去37年間，國際銀屑病外用治療領(lǐng)域一直沒有重大突破。”張建中談道，本維莫德將為銀屑病患者提供一種新的治療手段。他使用了“革命性藥物”來形容本維莫德。

據(jù)科技部披露，我國的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果表明，本維莫德與目前市場上的一線治療藥物“卡泊三醇”相比，具有相同甚至更高的療效。在本維莫德三期研究中，未見系統(tǒng)性不良反應(yīng)，同時具有起效快、作用持久、停藥后復(fù)發(fā)率低、安全性高等顯著優(yōu)勢。

業(yè)內(nèi)專家表示，如果說卡泊三醇是目前銀屑病一線用藥的“金標準”，那么本維莫德堪稱“鉆石標準”。

陳庚輝

張建中

按照國際通行的分類，即便都是1類新藥，也分為Me-too、Me-better、First-in-class，層次也逐級遞升。在醫(yī)藥論壇對此有個非常通俗的解釋：

隔壁賣燒餅，我也賣燒餅，Me-too;

隔壁賣燒餅，我賣肉餡燒餅，Me-better;

我是整條街上第一家研發(fā)出燒餅的店，F(xiàn)irst-in-class。

在中國醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域，1類新藥已是鳳毛麟角，“First-in-class”更是屈指可數(shù)。本維莫德是真正源自中國的“First-in-class”全球首創(chuàng)新藥。張建中相信，本維莫德有望成為國際銀屑病輕中度治療歷史上的又一里程碑式藥品。

從2009年到2016年，他領(lǐng)導(dǎo)了本維莫德Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗，完成了超過1200例患者參加的試驗，其中Ⅲ期臨床試驗包括了全國22家大型醫(yī)院和730多名患者。

在2017年美國皮膚科學會大會（AAD）上，張建中受邀在大會上報告了本維莫德的研究結(jié)果，引起了國際同行的高度關(guān)注。AAD大會報紙在顯要位置進行了專門報道。這是中國創(chuàng)新藥研究第一次在皮膚科國際舞臺上亮相，展示了中國新藥研發(fā)的水平和能力。

“總的來說，新藥研發(fā)仍然以西方為主，但是中國也有個別領(lǐng)域領(lǐng)先，例如本維莫德這樣的新藥就是中國人自主研發(fā)的，我們應(yīng)當有足夠的自信。”張建中說。

20年磨一藥

時間回到1999年，陳庚輝團隊獲得了本維莫德的專利。這是從一種土壤線蟲的共生細菌代謝產(chǎn)物中分離出來的小分子化合物。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，本維莫德能治療炎癥性和自身免疫性疾病，是首個治療性芳香烴受體調(diào)節(jié)劑（TAMA），具有全新作用機理，能多通路抑制銀屑病發(fā)病環(huán)節(jié)。

2009年，陳庚輝開始對本維莫德進行臨床新藥研究。有一種說法，研制新藥是“世界上最大的賭博”。德勤最新發(fā)布的分析報告顯示，成功上市一個新藥的成本已經(jīng)從2010年的11.88億美元增加到2017年的20億美元。

“風險”一直如影隨形。從藥物發(fā)現(xiàn)、化合物篩選、臨床前研究，再到審批、臨床試驗、上市銷售，任何一個關(guān)鍵節(jié)點上出了問題，都會導(dǎo)致功虧一簣。

“我們這個行業(yè)的成功率大概是萬分之一左右，如果是‘First-in-class，則要再乘個30%，是萬分之零點三的概率。”陳庚輝對《中國經(jīng)濟周刊》說。

20年磨一藥，讓陳庚輝始終堅持的初心在于，“我估計這件事能干成，多年后我們不在了，但是這個藥還在，人家會記得這個藥是那個中國人干的。我覺得這就是我想干的事，對我來講很刺激。”他說。

2015年10月，家人告訴陳庚輝，聽說杭州一位公交司機突然把車停在之江大橋上，隨后下車縱身跳進錢塘江，所幸被水警給救上岸。而讓他輕生的原因，竟然是身上久治不愈的牛皮癬。家人和陳庚輝說，你的藥如果那么好，你去救救他。

“當時，我們已經(jīng)做完了Ⅱ期臨床試驗，療效很好。但由于還沒有獲批上市，我不能把藥給那個公交司機。”陳庚輝說，由此可以看出，一款安全有效的藥物對于患者是多么必要。這更堅定了他的決心。

通向鮮花的路上總是布滿荊棘，從敲開皮膚科最牛醫(yī)生的門開始。2009年，陳庚輝拿到了本維莫德的臨床批件，開始找醫(yī)院做臨床試驗，找了幾家皮膚科的頂級醫(yī)院，醫(yī)生們都愛搭不理。“找到張建中教授的時候，他的態(tài)度比別人好一點，但也好不了多少。”對于陳庚輝來說，曾經(jīng)的閉門羹，如今已是笑談。

“我開始也特別懷疑他講的是否是真的，心想這是不是忽悠，會不會是騙子。”作為北京大學人民醫(yī)院皮膚科主任，張建中見多了來找他推銷“神藥”的人。一如老百姓的印象中，治療牛皮癬的廣告總是見諸電線桿上。

但是對專業(yè)的執(zhí)著與認真，讓兩個人走到了一起。接下來的Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗，每一次都像一場大考。Ⅲ期臨床試驗時，國家藥品審評中心要求本維莫德與行業(yè)“金標準”卡泊三醇打擂臺，進行“雙盲試驗”。“揭盲時開了一個總結(jié)會，盲底裝在一個信封里，我跟他（張建中）兩個人是坐在主席臺的。剪信封的時候，緊張得心都快跳出來了。剪開一看，本維莫德更有效，他拍著我的肩膀?qū)ξ艺f，心里這塊石頭總算落地了……”陳庚輝對《中國經(jīng)濟周刊》回憶道。

本維莫德產(chǎn)業(yè)化研究完成后，2016年8月正式提交了新藥上市注冊申請，2017年以“與現(xiàn)有治療銀屑病手段相比具有明顯治療優(yōu)勢”為由進入優(yōu)先審評程序。

磨煉仍在繼續(xù)。在接下來的臨床核查中，出于對全球首創(chuàng)新藥的重視與嚴謹，監(jiān)管機構(gòu)對本維莫德的臨床試驗進行了數(shù)輪嚴格的核查和審查。陳庚輝告訴記者，“經(jīng)過多次專家討論和審評會議，本維莫德最終領(lǐng)到了上市許可證。張建中教授和我緊緊地擁抱在一起，什么也沒說，眼睛都紅了……”

在陳庚輝的同事眼中，他是一個樂觀、豁達的人，談起曾經(jīng)的“闖關(guān)”總感覺是輕描淡寫。面對記者時，陳庚輝說道，對于新藥研發(fā)，“九死一生”遠不足以形容其難度和風險，如果他表現(xiàn)出一絲沮喪與猶豫，很可能整個研發(fā)就會失敗。“我覺得我們只要有堅強的信念，再加上科學的態(tài)度、認真的工作作風、頑強的拼搏精神，再難的坎兒我們也能跨越。這事就能成。”

國外制藥巨頭3.3億美元收購

早在2012年臨床Ⅱ期結(jié)束時，制藥巨頭葛蘭素史克（GSK）就花費2.3億美元購得本維莫德除中國大陸、臺灣、香港和澳門市場以外的市場開發(fā)權(quán)。

2018年7月13日，葛蘭素史克以3.3億美元的價格向Dermavant出售了這一權(quán)益。彼時，本維莫德在全球任何一地尚未上市，作為一個在研藥品，其轉(zhuǎn)讓費超出了一些抗癌“明星”新藥的轉(zhuǎn)讓費，引起了國際醫(yī)藥界的廣泛關(guān)注。

根據(jù)冠昊生物（300238）6月5日公告披露，本維莫德的國外同類產(chǎn)品為 Dermavant Sciences， Inc 擁有的 Tapinarof （DMVT-505），該產(chǎn)品在治療輕中度銀屑病患者的Ⅲ期臨床試驗啟動中，還未獲批上市。

“我們在中國已經(jīng)上市，真正做到了全球第一，領(lǐng)先國際。將來國外即使上市，也相當于仿制藥。我們站到了這個領(lǐng)域的國際制高點上。”陳庚輝說。

為什么葛蘭素史克這樣的國際一線藥企，其產(chǎn)業(yè)化步伐會晚于中國呢？

陳庚輝談道，這正體現(xiàn)了中國創(chuàng)新藥物研發(fā)領(lǐng)域的進步和優(yōu)勢。第一，做新藥研發(fā)，除了在基礎(chǔ)研究、藥學藥理領(lǐng)域有很高的科技水平以外，臨床水平也相當重要。中國在某些領(lǐng)域，比如皮膚科，臨床水平就非常高。

第二，中國的病人多，做臨床試驗，同樣需要做1000例，在中國很快可以招募完成，而在其他國家，可能要等一兩年才能招募到足夠的患者。

第三，中國鼓勵醫(yī)藥創(chuàng)新的政策。本維莫德研發(fā)過程中連續(xù)獲得了“十一五”“十二五”“重大新藥創(chuàng)制”國家科技重大專項的支持，也獲得了優(yōu)先審評審批，這些都給新藥研發(fā)帶來了動力。

20年磨一藥。作為全球首創(chuàng)、擁有完整自主知識產(chǎn)權(quán)的1類新藥，本維莫德終于到了開花結(jié)果的時刻。

7月19日，本維莫德舉行了首產(chǎn)儀式。“理論上講，幾天之后，醫(yī)生就可以開處方了。”陳庚輝說。