美沙拉嗪聯合附子理中丸治療脾腎陽虛證潰瘍性結腸炎的效果及對血清HIF-1α、SOCS-3水平的影響

盧本銀 史仁杰

[摘要] 目的 探討美沙拉嗪聯合附子理中丸治療脾腎陽虛證潰瘍性結腸炎（UC）的效果及對血清低氧誘導因子-1α（HIF-1α）、細胞因子信號轉導因子-3（SOCS-3）水平的影響。 方法 選擇脾腎陽虛證UC患者共120例隨機分為對照組和治療組。對照組患者接受美沙拉嗪治療，治療組患者給予美沙拉嗪聯合附子理中丸治療。比較兩組的臨床治療效果、血清炎癥因子、HIF-1α、SOCS-3水平。 結果 治療組的臨床治療有效率高于對照組（P<0.05）。治療后治療組的各項中醫證候積分均小于對照組（P<0.05）。治療后患者炎癥水平均顯著緩解，其中治療組血清IL-6、IL-8和TNF-α均顯著低于對照組（P<0.05）。術前兩組HIF-1α和SOCS-3無顯著差異（P>0.05），術后均顯著改善，術后治療組HIF-1α顯著低于對照組，而SOCS-3顯著高于對照組（P<0.05）。 結論 美沙拉嗪聯合附子理中丸治療脾腎陽虛證UC可更好降低患者炎癥水平，緩解臨床癥狀，并且進一步的研究顯示附子理中丸與美沙拉嗪聯合使用可進一步降低HIF-1α水平，上調SOCS-3水平，提高預后。

[關鍵詞] 潰瘍性結腸炎;美沙拉嗪;脾腎陽虛證;附子理中丸;低氧誘導因子-1α;細胞因子信號轉導因子-3

[中圖分類號] R285.5? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）16-0030-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of mesalazine combined with Fuzilizhong pills in the treatment of ulcerative colitis （UC） and the levels of serum hypoxia-inducible factor-1α （HIF-1α） and cytokine signal transduction factor-3（SOCS-3）. Methods A total of 120 patients with UC were randomly divided into the control group and the treatment group. The control group received mesalazine treatment， and the treatment group was treated with mesalazine combined with Fuzilizhong pills. The clinical therapeutic effects， serum inflammatory factors， HIF-1α， and SOCS-3 levels were compared between the two groups. Results The clinical treatment efficiency of the treatment group was higher than that of the control group（P<0.05）. After treatment， the TCM syndrome scores of the treatment group were smaller than those of the control group（P<0.05）. The inflammatory levels of the patients were significantly relieved after treatment， and the serum IL-6， IL-8 and TNF-α in the treatment group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）. There was no significant difference between HIF-1α and SOCS-3 in the two groups before operation（P>0.05）， and the HIF-1α and SOCS-3 improved significantly after operation. The HIF-1α in the treatment group was significantly lower than that in the control group and the SOCS-3 in the treatment group was significantly higher than that of the control group after operation （P<0.05）. Conclusion Mesalazine combined with Fuzilizhong pills can better reduce the inflammatory level of patients and relieve clinical symptoms. And further studies show that the combination of Fuzilizhong pills can further reduce the level of HIF-1α up-regulation of SOCS-3 and improve the prognosis.

[Key words] Ulcerative colitis; Mesalazine; Syndrome of spleen and kidney Yang deficiency; Fuzilizhong pills; Hypoxia-inducible factor-1α; Cytokine signal transduction factor-3

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種常見的炎癥性腸病，UC的病程長，若得不到及時有效的治療會引起病情的反復或加重，甚至引起腸穿孔、腸出血的嚴重后果，威脅生命，但是目前尚無治療UC的標準方法[1]。UC患者病程遷延反復，長期腹瀉易損傷脾陽，因此臨床上脾腎陽虛證是UC常見的中醫分型。美沙拉嗪作為一種水楊酸抑制劑，可直接抑制炎癥治療UC[2]。近年來臨床研究證實中藥在UC的治療中有著重要作用，研究也顯示美沙拉嗪聯合中藥劑可顯著提高對UC的療效[3]。附子理中丸對于脾腎陽虛證UC具有較好的作用，并且聯合美沙拉嗪使用可改善預后，但是目前國內關于美沙拉嗪聯合附子理中丸治療UC的研究極少[4]。低氧誘導因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）與UC的嚴重程度有關，可反映UC患者的預后情況[5]。細胞因子信號轉導因子-3（suppressor of cytokine signaling-3，SOCS-3）可通過靶向JAK/STATs通路調節炎癥反應，從而參與UC的發生和發展[6]。本次研究通過前瞻性方法，分析美沙拉嗪聯合附子理中丸對脾腎陽虛證UC的療效，并通過分析血清HIF-1α、SOCS-3的水平分析治療預后，并探討其治療機制，為臨床更好的治療UC提供新思路。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2017年3月～2018年3月間的脾腎陽虛證UC患者共120例，其中男68例，女52例，年齡27～65歲，隨機分為對照組和治療組，兩組的基本資料比較無顯著性差異（P>0.05），具有可比性，見表1。本研究已經獲得倫理委員會批準。

1.2 納入和排除標準

納入標準：（1）年齡20～65歲;（2）符合西醫[7]中關于UC的診斷標準，中醫符合脾腎陽虛證表現。腹脹，腹痛綿綿，喜溫喜按，畏寒怕冷，大便稀溏甚至完谷不化，精神疲憊，舌質淡胖或有齒痕，舌苔白滑，脈沉遲無力;（3）患者簽署知情同意書。

排除標準：（1）過去3個月內曾使用過水楊酸制劑治療者;（2）合并美沙拉嗪或中藥禁忌證者;（3）合并惡性腫瘤者;（4）哺乳或妊娠期婦女。

1.3 方法

兩組患者均接受基礎治療，包括維持電解質及酸堿平衡，并給予營養護理。對照組患者使用美沙拉嗪（葵花藥業，H19980148）治療，口服，每次1 g，每日3次。治療組患者接受美沙拉嗪聯合附子理中丸治療，美沙拉嗪使用方法與對照組相同，附子理中丸（北京同仁堂，Z20044273）口服，水蜜丸一次6 g，每日3次。兩組患者均接受8周的治療。

1.4觀察指標

（1）臨床療效：對兩組患者的治療效果進行評價[7]，分為完全緩解、顯效、有效和無效;（2）中醫證候療效：根據文獻[9]對患者的中醫證候進行評估，分數越低提示療效越好;（3）血清炎癥指標及HIF-1α、SOCS-3：在治療前后抽取外周血，靜置后離心取血清，ELISA檢測樣本中白細胞介素-6（IL-6）、IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、HIF-1α、SOCS-3;（4）不良反應：記錄兩組患者用藥后不良反應發生情況。

1.5統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據處理，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗;計數資料以[n（%）]? 表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的臨床療效比較

治療組的臨床治療有效率96.67%（58/60）高于對照組的83.33%（50/60），差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.2 兩組患者的中醫證候積分比較

治療后治療組的腹痛、腹瀉、血便、里急后重積分均小于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

2.3 兩組患者治療前后的炎癥指標水平變化情況比較

組內比較，兩組患者治療后的血清IL-6、IL-8和TNF-α水平均顯著低于治療前（P<0.05）;組間比較，治療前兩組患者的血清IL-6、IL-8和TNF-α水平之間差異均不顯著（P>0.05），治療后治療組的血清IL-6、IL-8和TNF-α水平均顯著低于對照組（P<0.05），見表4。

2.4 兩組患者治療前后的血清HIF-1α和SOCS-3水平變化情況比較

組內比較，兩組患者治療后的血清HIF-1α水平均顯著低于治療前（P<0.05），血清SOCS-3水平均顯著高于治療前（P<0.05）;組間比較，治療前兩組患者的血清HIF-1α、SOCS-3水平之間的差異均不顯著（P>0.05），治療后治療組患者的血清HIF-1α水平顯著低于對照組（P<0.05），血清SOCS-3水平顯著高于對照組（P<0.05），見表5。

2.5 兩組患者的不良反應發生情況比較

對照組共出現惡心嘔吐2例，頭痛1例，不良反應發生率為5.0%（3/60）;治療組共出現惡心嘔吐3例，頭痛1例，不良反應發生率為6.7%（4/60）。癥狀均較輕無需特殊處理，兩組不良反應發生率比較無顯著差異（χ2=0.478，P=0.659）。

3 討論

UC是一種病程長、易反復發作的疾病，其活動性在治療過程中處于不斷變化的過程，因此在UC的治療過程中及時抑制炎癥對緩解癥狀具有重要意義，目前關于UC的發病機制尚不明確[10]。對于重癥的UC患者，手術治療可獲得較好的效果，而對于輕中度的UC患者，藥物治療是首選，但仍無特效的治療方法。美沙拉嗪通過劑量依賴性的減少前列腺素的合成并抑制脂肪氧化酶活性，從而減少炎癥因子的生成治療UC，而一些患者單純使用美沙拉嗪治療的效果欠佳，中藥聯合美沙拉嗪是近年來治療UC的一個好的思路[11]。

附子理中丸最早起源于宋代，在《太平惠民和劑局方》中被記載，最近也有研究顯示，附子理中藥方對于脾腎陽虛證UC具有一定的作用[12]。本次研究主要探討美沙拉嗪聯合附子理中丸治療脾腎陽虛證UC的效果，結果顯示在治療2個月后，治療組患者具有更高的治療有效率，并且治療后治療組患者的中醫癥候評分更低，提示癥狀緩解更顯著。此外，治療后治療組的IL-6、IL-8和TNF-α均顯著低于對照組。在中醫UC屬于泄瀉、痢疾范疇，而附子理中丸中的附子補火助陽、散寒止痛可治療脾泄冷痢;干姜辛熱燥烈，主入脾胃經，長于溫中散寒，健運脾陽。二者合用，具有溫補脾陽、散寒止痛的功效。白術、炙甘草主性溫，可健脾運脾，除濕止瀉，緩急止痛;干姜、白術可通過促進腸道蠕動，進一步緩解UC癥狀;人參性溫入脾經，既可大補元氣，又為補脾之要藥，適用于長期泄瀉所致脾氣虛弱，倦怠乏力，食少便溏等，治療UC患者由于長期腹瀉引起的體質減弱及營養不良[13，14]。此外，研究已發現附子理中丸中的烏頭堿、甘草中的活性成分具有抗炎作用，從而降低患者炎癥水平，治療UC[15]。人參皂苷具有增強免疫力的作用，從而有助于機體抵抗疾病[16]，提示附子理中丸的聯合使用可進一步降低UC患者機體的炎癥水平，緩解癥狀，具有更好的臨床療效。

為進一步研究美沙拉嗪聯合附子理中丸治療脾腎陽虛證UC的預后及相關機制，我們分別檢測了治療前后患者血清HIF-1α、SOCS-3水平。HIF-1α是調節缺氧環境的重要因子，研究認為UC患者的病灶處于局部缺氧狀態，從而引起HIF-1α的水平升高[5]。本次研究結果顯示，治療后2個月兩組的血清HIF-1α均顯著降低，并且治療組的HIF-1α顯著低于對照組。過往研究顯示HIF-1α與UC的嚴重程度呈現顯著的正相關關系，越高的HIF-1α水平提示越嚴重的UC[17]。朱建斌等[18]的研究結果也顯示，UC活動期患者病灶組織及血清中的HIF-1α顯著高于緩解期和健康人群。此外，許春梅等[19]的研究也顯示低水平的HIF-1α預示著更好的預后。這提示美沙拉嗪聯合附子理中丸可更好的治療UC并具有更好的預后。SOCS-3是JAK/STAT通路的抑制劑，可通過負性調節JAK/STAT通路活化抑制炎癥[6]。本次研究結果顯示，治療2個月后兩組SOCS-3均顯著升高，并且治療組具有更高水平的SOCS-3。吳小飛等[20]研究顯示SOCS-3也可反映UC的嚴重程度，重度UC患者血清SOCS-3水平更低。此外，宋穎[21]的研究發現UC患者血清SOCS-3水平降低與腸道菌群失衡有關，而高水平的SOCS-3水平提示更優的腸道菌群多樣性，腸道菌群的健康平衡有助于UC病情的緩解[22-23]。

綜上所述，美沙拉嗪聯合附子理中丸治療脾腎陽虛證UC可更好地降低患者的炎癥水平，緩解臨床癥狀，并且能夠降低HIF-1α水平和上調SOCS-3水平，從而改善預后。但是本次研究中入組樣本量有限，美沙拉嗪聯合附子理中丸對于脾腎陽虛證UC的長期療效還需要進一步研究。

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（收稿日期：2019-01-07）