我國細胞治療臨床研究管理現狀及對策探討

張雅麗 陳碩 劉雪鷗 劉利軍 王津雨 張鳳奎

[摘要] 我國細胞治療臨床研究數量不斷增多，使監管部門和研究機構在細胞治療管理上不斷面臨新的挑戰。該文通過分析我國細胞治療臨床研究的管理現狀及存在的問題，探討健全我國細胞治療監管和醫療機構內部管理的措施。通過明確各級監管部門的監管職責、加強衛生行政管理部門的日常監管力度;醫療機構內部理清不同類別研究項目的管理機制，對不同類別的項目進行分類管理，避免技術濫用;研究合作各方應建立健全質量管理體系和風險防控預案、并加強研究者的法規和技術培訓。

[關鍵詞] 細胞治療;臨床研究;現狀;管理

[中圖分類號] R19 [文獻標識碼] A [文章編號] 1672-5654（2019）05（a）-0194-03

[Abstract] With the increasing number of clinical trials on cell therapy in China， regulatory authorities and medical institutes are facing new challenges in cell therapy management. Currently， there are no specific national regulations or guidelines on whether cell therapy should be classified as new technologies or new drugs， which brings management issues to medical institutions and enterprises， such as cell therapy abuse， non-standardized clinical research， and low risk control awareness of researchers. The author analyses the causes of these problems and puts forward corresponding strategies in order to promote further development of clinical research of cell therapy. On one hand， all the research partners shall establish a sound quality management system and risk control plan. On the other hand， it is necessary to strengthen the regulations and technical training of clinical researchers.

[Key words] Cell therapy; Clinical research; Status quo; Management

近年來，細胞治療領域發展迅速，為一些重大及難治性疾病提供了新的思路和治療方法，近年來美國和歐盟藥品監管部門按照藥品管理的方式批準多個干細胞制品、免疫細胞制品產品上市[1]，尤其是，2017年美國食品藥品監督管理局（FDA）先后批準兩款嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）治療產品—Kymriah和Yescarta上市，對細胞治療研發的方向及策略產生了巨大影響。細胞治療早期以醫療技術的形式在臨床上使用，如造血干細胞移植技術已經在臨床上廣泛使用，2009年，原衛生部印發的《醫療技術臨床應用管理辦法》將部分免疫細胞治療歸入到第三類醫療技術，按照醫療技術進行管理;2017年我國藥品監管部門頒布《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》，進一步確認了我國細胞治療產品也可按照藥品管理的途徑申請上市。但我國細胞治療臨床研究和臨床應用各個環節的管理仍處在探索階段，需要不斷完善管理體系。該文結合我國細胞治療臨床研究的現狀及存在的問題，探討我國醫療機構細胞治療臨床研究管理的建議。

1? 我國細胞治療臨床研究現狀

細胞治療涉及范圍廣泛，以細胞種類不同，大體上可分干細胞治療和免疫細胞治療。干細胞的來源有胚胎干細胞、誘導性多能干細胞和成體干細胞;免疫細胞則以自體和異體來源為區分。截至2018年10月，我國研究者在美國臨床試驗數據庫登記的細胞治療相關的臨床試驗數量超過2 300項[2]，細胞類型包括臍帶血干細胞、間充質干細胞、樹突狀細胞（DC）、細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK）、嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）、T細胞受體修飾的T細胞（TCR-T）等，均是以醫療技術臨床研究的形式開展的探索性研究。

1.1? 我國干細胞臨床研究項目情況

在干細胞臨床研究領域，間充質干細胞臨床試驗數量最多。以“間充質干細胞”為關鍵詞在美國臨床試驗數據庫上搜索間充質干細胞臨床研究項目，全球接近900項，我國約280項，美國約170項[2]。在中國臨床試驗注冊中心網站上，間充質干細胞臨床試驗數量登記有90多項[3]。依據國家衛生行政主管部門和藥品監督管理部門在2015年共同頒布的《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》的要求，我國開展的干細胞臨床研究需在醫學研究登記備案信息系統上登記，目前該備案系統只登記了23個干細胞臨床研究項目[4]。

1.2? 我國免疫細胞臨床研究項目情況

我國研究人員于2012年首次在美國臨床試驗數據庫上登記CAR-T細胞臨床研究，目前已超過200項，與美國登記的CAR-T細胞臨床研究數量相當[2];中國臨床試驗注冊中心登記的我國開展的CAR-T細胞臨床研究有63項[3]。我國研究者在美國臨床試驗數據庫登記的細胞治療臨床研究項目數量每年以超過30%的速度增加，其中CAR-T細胞臨床試驗增長速度最為顯著，成為我國當前免疫細胞治療臨床研究的熱點。

1.3? 我國細胞治療產品申報情況

細胞治療領域以產品形式向國家藥品監督管理部門申報新藥臨床試驗（IND）的情況也值得關注。自2017年11月，藥品審評中心受理我國首個CAR-T細胞產品IND的申請后，截至2018年10月，共受理了31個細胞產品的IND申請，其中27個為CAR-T細胞產品，2個為干細胞產品[5];已有6個CAR-T細胞產品獲得臨床試驗批件[6]。

2? 我國細胞治療臨床研究及應用管理中存在的主要問題

從藥品監督管理部門和衛生行政管理部門發布的相關文件來看，以產品注冊為目的開展細胞治療臨床試驗，在獲得藥品監督管理部門批準后實施。而大多數由醫療機構的臨床醫生自行發起細胞治療研究或探索不以產品注冊為目的，該類研究主要是根據臨床研究相關規范在獲得醫療機構倫理委員會批準后，在美國臨床試驗數據庫或中國臨床試驗注冊中心登記公開，由醫療機構實施。主管部門主要是根據《涉及人的生物醫學倫理審查管理辦法》《醫療機構臨床研究項目管理辦法》和《干細胞臨床研究管理辦法》對此類研究進行管理。由于沒有制定有針對性的監管細則，醫療機構在免疫細胞治療臨床研究和應用的管理上存在較多問題，如準入門檻低、風險控制意識薄弱等，使醫療機構和患者面臨諸多風險。

2.1? 細胞治療臨床研究雙軌制管理帶來挑戰

2003年，國家藥品監督管理局就發布的《人體細胞治療研究和制劑質量控制技術指導原則》從申報資料的角度對細胞治療研究工作的各個環節提出了要求，擬以藥品監管模式進行管理。原衛生部于2009年印發的《醫療技術臨床應用管理辦法》將免疫細胞治療納入到第三類醫療技術管理，2015年印發的《關于取消第三類醫療技術臨床應用準入審批有關工作的通知》取消了第三類醫療技術行政審批事項，要求“涉及使用藥品、醫療器械或具有相似屬性的相關產品、制劑等的醫療技術，在藥品、醫療器械或具有相似屬性的相關產品、制劑等未經食品藥品監督管理部門批準上市前，醫療機構不得開展臨床應用”;2017年，國家藥品監督管理部門發布《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》后，再次明確了我國細胞產品注冊申報的途徑。

目前，細胞治療臨床研究的監管涉及兩個主管部門，以產品注冊為目標的臨床試驗由藥品監督管理部門負責監管和審批;而以科學探索為目標的臨床研究由醫療機構承擔主體責任，由醫療機構內部的學術委員會和倫理委員會審批。雙軌制的管理模式一方面推動了我國細胞治療快速發展，非注冊類干細胞和免疫細胞治療臨床研究數量逐年增加;另一方面由于細胞治療產品臨床試驗剛剛起步，非注冊類免疫細胞治療臨床研究缺乏監管細則，兩類研究相互交錯，產品或技術的評價標準缺乏一致性，給行業的健康發展帶來挑戰。

2.2? 醫療機構內部缺少相應的制度規范

從胡澤斌等人[7]調研的150家開展免疫細胞治療的臨床應用醫療機構情況看，2014年以前醫療機構以開展CIK技術和DC-CIK技術的臨床應用為主，部分醫療機構與細胞治療技術的企業合作，準入門檻要求低，逐利性明顯，同時各地區、各醫院細胞治療的收費標準也不統一。還有一部分細胞治療是出于治療目的[8]，通常是臨床醫生從患者疾病治療的角度考慮，在常規治療效果很差或者無效，而創新性地采用細胞治療，以期獲得療效。比如，2004年首次文獻報道“骨髓間充質干細胞（BMSCs）可輸注治療異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）后移植物抗宿主病（aGVHD）”[9]后，國內多家醫療機構跟著效仿，實施了類似的新型治療方法。由于缺少相應的管理體系和操作規范，使我國醫療機構管理水平和臨床醫生的技術水平參差不齊，對創新性治療的適應證把握和不良反應的處理能力等存在較大差異，致使患者在接受細胞治療時面臨較大風險。

2.3? 細胞治療臨床研究風險分擔機制缺失

免疫細胞治療產品的上市對我國細胞治療行業產生了重要影響，開發細胞治療技術或產品的生物技術企業紛紛與醫療機構合作開展細胞治療臨床研究或探索。我國目前很多開展細胞治療的生物技術企業是中小企業或初創企業，風險承擔能力較弱，當下細胞治療相關保險制度也不健全。通常醫療機構與企業合作中，細胞治療技術的知識產權歸企業所有，臨床研究結果對合作企業開發產品有較大的價值，而醫療機構與企業合作開展細胞治療探索性研究的風險常常由醫療機構和患者承擔。如果醫療機構管理不善，患者在參與研究過程中受到損害時，極易引起醫患糾紛。

3? 加強我國細胞治療臨床研究管理的對策建議

由于細胞治療具有醫療技術的屬性又有產品的特征，我國對細胞治療的監管一直存在按“技術”管還是“藥品”管的爭議。我們應結合細胞治療的特點和現實情況，探索適合我國的監管模式，鼓勵醫療機構、生物技術企業和患者的積極參與，促進醫學技術的進步。

3.1? 明確各監管部門的責任，加強細胞治療研究監管

以產品注冊為目的臨床試驗，通常由產品生產企業向國家藥品監督管理部門申請，獲得批準后，再委托醫療機構開展試驗。注冊類臨床試驗通常都是在國家藥品監督管理部門和衛生行政管理部門共同認定的醫療機構中進行，試驗遵循《藥物臨床試驗質量管理規范》，但需要進一步明確國家藥監局和地方藥監局在注冊類臨床試驗監管上的分工。除干細胞臨床研究外，目前開展非注冊類其他細胞治療臨床研究的門檻較低，雖然《涉及人的生物醫學倫理審查管理辦法》和《醫療機構臨床研究項目管理辦法》對醫療機構的研究項目管理工作指明了方向，但監管環節的要求仍需要細化，并需要進一步明確各級衛生行政管理部門的監管責任。建議衛生行政管理部門結合細胞治療的特點和現有的管理辦法，進一步明確臨床研究項目備案的要求和途徑，不良事件的報告流程，及時了解醫療機構的研究進展，加強研究過程的日常監管。

3.2? 不同類別的研究分類管理，避免細胞治療技術濫用

醫療機構應根據我國細胞治療雙軌制管理現實，制定本機構細胞治療臨床研究管理制度，對細胞治療臨床研究項目實施分類管理。以藥品注冊為目標的臨床試驗，經藥品監管部門批準后，由醫院藥物臨床試驗管理部門嚴格按照GCP的要求管理，保證臨床試驗過程嚴格執行藥物臨床試驗質量管理規范;對非注冊類細胞治療臨床研究，科研管理部門應根據科研項目管理規范制定醫療機構內部管理流程和風險防控預案，并嚴格要求按照研究方案入組受試者，并及時向上級主管部門報備;對于超出常規診療規范和研究方案，但以挽救患者性命為目標的創新性治療，應明確醫院內部管理流程，引入專家審評，遵循一事一議的原則，臨床醫生必須確保對患者進行有效的知情同意，對創新性治療的適用條件提前評估，避免細胞治療技術濫用。

3.3? 建立風險防控預案，保障受試者的權益

合作開展細胞治療臨床研究的企業和醫療機構應正確認識自己在研究中的責任。藥品監管部門批準的注冊類臨床試驗項目中，企業承擔申辦者的責任，建立符合規范的產品質量控制體系，確保產細胞產品符合既定的標準，對細胞產品的質量負責，并承擔研究項目的全部經濟責任。而在醫療機構和企業合作開展在非注冊類臨床研究項目中，醫療機構是承擔責任的主體，所以醫療機構和合作單位應緊密合作，共同建立質量管理方案和風險控制預案，確保臨床研究風險在可控范圍之內;臨床醫生根據研究方案的要求篩選合格的患者，獲得患者的知情同意，對患者的治療過程和醫療安全負責。無論是注冊類臨床試驗還是非注冊類臨床研究，均建議通過購買商業保險分擔臨床試驗風險、保障患者的權益。

3.4? 加強研究者技術培訓，確保研究過程符合規范

醫療機構可通過多種形式對研究者進行有計劃、多層次的培訓，使研究人員熟悉細胞治療研究相關的法律法規和臨床研究倫理規范。在開展具體的細胞治療研究項目前，研究者應與合作單位的研發人員充分溝通，了解細胞治療技術或產品臨床前研究信息，結合研究病種的信息，充分討論研究過程中可能面臨的研究風險。承接研究項目后，主要研究者還應對參加研究工作的醫護人員提供培訓和指導。醫療機構還須重視知情同意過程的培訓，提高研究者法律意識，確保患者被有效告知、且簽字同意后才開展細胞治療臨床研究，充分保障患者的知情權，以避免不必要的醫患紛爭。

[參考文獻]

[1]? 劉偉，王立生吳曙霞.全球干細胞研究發展趨勢與格局分析[J].中國醫藥生物技術，2016（1）：77-81.

[2]? 美國臨床試驗數據庫[EB/OL].[2018-10-30]https：//clinicaltrials.gov/.

[3]? 中國臨床試驗注冊中心[EB/OL].[2018-10-30].http：//www.chictr.org.cn/index.aspx.

[4]? 醫學研究登記備案系統[EB/OL].[2018-10-30].http：//114.255.123. 14/index_project.jsp.

[5]? 藥品審評中心受審情況[EB/OL].[2018-10-30].http：//www.cde.org.cn/news.do？method=changePage&pageName=service& frameStr=3.

[6]? 國家藥品監督管理局.藥品注冊進度查詢[EB/OL].http：//samr.cfda.gov.cn/WS01/CL0135/.

[7]? 胡澤斌，吳朝暉，任秀寶，等.我國免疫細胞治療臨床研究和應用的現狀及管理對策[J].中國醫藥生物技術，2014（5）：396-401.

[8]? 楊陽，陸麒，劉宇峰，等.醫療新技術倫理審查的灰色地帶：創新性治療與試驗性治療[J].醫學與哲學，2016，37（16）：94-96，封3.

[9]? 肖揚.間充質干細胞治療GVHD的機制與臨床研究進展[J].臨床血液學雜志，2015，28（3）：374-379.

（收稿日期：2019-01-25）

[作者簡介] 張雅麗（1989-），女，湖北荊州人，本科，藥師，研究方向：臨床研究管理。

[通訊作者] 張鳳奎（1963-），男，河北石家莊人，博士，主任醫師，研究方向：血液學，E-mail：fkzhang@ihcams.ac.cn。