探討血NT-proBNP在膿毒癥合并心肌功能紊亂的早期預(yù)測(cè)價(jià)值

鐘曉晴 張翊 孫文玥

【摘要】 目的：通過探討分析N端B型腦鈉肽原（NT-proBNP）對(duì)膿毒癥患兒合并心肌功能紊亂的早期預(yù)測(cè)價(jià)值，及時(shí)給予干預(yù)措施從而有效改善預(yù)后。方法：將收治的膿毒癥患兒分為合并心肌功能紊亂組（20例）和非心肌功能紊亂組（10例），另設(shè)立健康對(duì)照組（30例），入選病例當(dāng)天患兒進(jìn)行測(cè)定血NT-proBNP值及炎癥因子（IL-6、IL-10、TNF-α）、CK-MB和心電圖檢查，經(jīng)治療3 d后，再次測(cè)定上述前二項(xiàng)指標(biāo)，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果：經(jīng)治療后，心肌功能紊亂組和非心肌功能紊亂組血清NT-proBNP、IL-6、IL-10、TNF-α均有下降，合并心肌功能紊亂組NT-proBNP下降更明顯。NT-proBNP早期預(yù)測(cè)膿毒癥合并心肌功能紊亂的ROC曲線下面積（AUC）為0.972（95%CI=0.915，1.000，P<0.05），其預(yù)測(cè)膿毒癥合并心肌功能紊亂的靈敏度為94.1%，特異度為71.8%，陽性預(yù)測(cè)值為63.2%，陰性預(yù)測(cè)值為94.2%，準(zhǔn)確度為77.6%。且膿毒癥并心肌功能紊亂組CK-MB為（50.77±10.82）IU/L，與NT-proBNP成正相關(guān)。結(jié)論：NT-proBNP在膿毒癥患者血漿中水平升高，且在心肌功能紊亂組與非心肌功能紊亂組中有差異，NT-proBNP較炎性因子對(duì)于膿毒癥的病情進(jìn)展更具有精準(zhǔn)的預(yù)測(cè)價(jià)值，NT-ProBNP對(duì)膿毒癥合并心肌心肌功能紊亂具有早期預(yù)測(cè)危險(xiǎn)因素價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】 膿毒癥; 心肌功能紊亂; NT-proBNP; 預(yù)后; 炎癥因子

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.18.026 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2019）18-00-03

由于膿毒癥常常在早期即出現(xiàn)心肌損害，且病死率明顯高于未出現(xiàn)心功能障礙的患者，因此，早期識(shí)別膿毒癥誘發(fā)的心功能障礙，并采取積極的治療措施，對(duì)降低膿毒癥患者的病死率具有重要意義，由于血NT-proBNP不僅能反映心肌損害的嚴(yán)重程度，還作為膿毒癥病死率有意義的預(yù)測(cè)指標(biāo)，因此通過探討血NT-proBNP的截?cái)帱c(diǎn)反映出膿毒癥患兒合并心肌功能紊亂的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)，觀察其是否可作為預(yù)后評(píng)估和危險(xiǎn)分層的客觀指標(biāo)，并通過加強(qiáng)監(jiān)護(hù)和治療干預(yù)，達(dá)到縮短病程、減少并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率，并指導(dǎo)基層醫(yī)院做好充分病情評(píng)估和及時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)，達(dá)到降低病死率的目的，值得在臨床推廣使用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

篩選出2012年12月-2018年11月膿毒癥患兒30例，其中合并心肌功能紊亂組20例，非心肌功能紊亂組10例;另選取同時(shí)期健康對(duì)照組患兒30例。該研究中的膿毒癥患者，均符合《兒童膿毒性休克（感染性休克）診治專家共識(shí)（2015版）》的診斷標(biāo)準(zhǔn)。合并心肌功能紊亂組納入標(biāo)準(zhǔn)須符合以下四個(gè)條件：（1）年齡>28 d;（2）最終確診為膿毒癥患者;（3）急性起病;（4）心功能紊亂：CK-MB升高和心電圖異常。非心肌功能紊亂組的納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡>28 d;（2）最終確診為膿毒癥患者;（3）急性起病。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝腎疾病;甲狀腺功能亢進(jìn);原發(fā)性醛固酮增多癥;惡性腫瘤及有結(jié)締組織病、免疫缺陷性疾病或入院前使用免疫抑制劑;先天性心血管疾病;嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病，如急性肺損傷（acute lung injury，ALI）、急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratorydistress syndrome，ARDS）、心肌炎、慢性器官功能衰竭及其他慢性疾病的患兒。

1.2 方法

研究中所有入選病例均于24 h內(nèi)采靜脈血（EDTA抗凝管）：（1）取1 ml置EDTA抗凝管，使用NT-proBNP快速床邊心臟標(biāo)志物檢測(cè)儀（生產(chǎn)廠家：德國(guó)羅氏診斷有限公司），采用膠體金法定量檢測(cè)血NT-proBNP值，>450 ng/L為異常升高（成年人標(biāo)準(zhǔn)）;（2）取2.5 ml置于EDTA抗凝管，離心后分離血清置于普通管，采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法測(cè)定血清IL-6、IL-10、TNF-α濃度;（3）取3 ml后采用日本OlympusAU2700生化分析儀檢測(cè)CK-MB，使用酶促免疫抑制法測(cè)定和心電圖檢查。經(jīng)治療3 d后，再次測(cè)定上述（1）（2）指標(biāo)，進(jìn)行三組之間統(tǒng)計(jì)分析;在以上所測(cè)數(shù)據(jù)單因素比較，確定上述各指標(biāo)的截?cái)嘀岛兔舾行浴⑻禺愋?、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值，初步探討血NT-pro-BNP的截?cái)嘀稻哂凶罴杨A(yù)測(cè)價(jià)值，作為早期預(yù)測(cè)指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)。計(jì)量資料如符合正態(tài)分布以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)或完全隨機(jī)設(shè)計(jì)單因素方差分析，不服從正態(tài)分布的數(shù)值以中位數(shù)及四位數(shù)間距[M（QL，QU）]表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。采用受試者工作特征曲線（ROC曲線）比較NT-proBNP、IL-6、IL-10和TNF-α，并確定各標(biāo)志物的截?cái)嘀岛兔舾行?、特異性、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值;以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入院當(dāng)天三組血漿NT-proBNP、炎癥因子比較

合并心肌功能紊亂組的NT-proBNP、三項(xiàng)炎癥因子等四項(xiàng)指標(biāo)明顯高于非心肌功能紊亂組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），合并心肌功能紊亂組與健康對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），非心肌功能紊亂組與健康對(duì)照組比較差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 治療3 d后三組血漿NT-proBNP、炎癥因子比較

合并心肌功能紊亂組及非心肌功能紊亂組在經(jīng)過治療3 d后，其NT-proBNP、IL-6、IL-10、TNF-α指標(biāo)均有所降低，合并心肌功能紊亂組下降更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），合并心肌功能紊亂組及非心肌功能紊亂組仍高于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 NT-proBNP、IL-6、IL-10及TNF-α對(duì)膿毒癥合并心肌功能紊亂的早期預(yù)測(cè)價(jià)值

NT-proBNP、IL-6、IL-10及TNF-α早期預(yù)測(cè)膿毒癥合并心肌功能紊亂ROC曲線見圖1。曲線下面積（AUC）NT-proBNP為0.972（95%CI=0.915，1.000，P<0.05）;IL-6為0.825（95%CI=0.801，0.900，P<0.05）;IL-10為0.798（95%CI=0.712，0.889，P<0.05）;TNF-α為0.768（95%CI=0.721，0.803，P<0.05）。血漿NT-proBNP濃度的分界值為570.41 pg/ml，其預(yù)測(cè)膿毒癥合并心肌功能紊亂的靈敏度為94.1%，特異度為71.8%，陽性預(yù)測(cè)值為63.2%，陰性預(yù)測(cè)值為94.2%，準(zhǔn)確度為77.6%，IL-6、IL-10及TNF-α相關(guān)數(shù)據(jù)見表3。膿毒癥并心肌功能紊亂組血漿NT-proBNP與CK-MB濃度間相關(guān)性分析：NT-proBNP為（998.45±710.27）pg/ml，CK-MB為（50.77±10.82）IU/L，兩者正相關(guān)（r=0.94，P<0.01，n=20）。

3 討論

膿毒癥（sepsis）是各種微生物及免疫原性物質(zhì)引起的機(jī)體免疫應(yīng)答性反應(yīng)，表現(xiàn)為全身炎癥反應(yīng)和宿主自身免疫性損傷所致的微循環(huán)障礙和組織細(xì)胞損傷，進(jìn)一步發(fā)展可引起嚴(yán)重膿毒癥（severe sepsis）、膿毒性休克（septic shock）和多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunctionsyndrome，MODS）[1]。兒童膿毒癥是常見的危急重癥，其發(fā)病率及病死率高，已成為當(dāng)今社會(huì)嚴(yán)重的社會(huì)衛(wèi)生問題[2-3]。

研究表明，膿毒癥合并心肌功能紊亂的患者較未合并心肌功能紊亂者病死率高，近來文獻(xiàn)[4]研究表明，在膿毒癥心肌損傷的眾多機(jī)制中，炎癥因子起到非常重要的作用。文獻(xiàn)[5]報(bào)道，膿毒癥心功能障礙可能與心肌Toll樣受體4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及該通路下游以TNF-a為代表的炎癥因子轉(zhuǎn)錄及合成有關(guān)。TNF-a可促進(jìn)細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）和IL-6等炎癥因子，在膿毒癥炎癥因子的瀑布效應(yīng)下，可在膿毒癥早期出現(xiàn)可逆性的心肌功能抑制，隨著炎癥因子的持續(xù)作用，心肌結(jié)構(gòu)破壞逐漸加重，甚至出現(xiàn)不可逆性結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致膿毒癥晚期不可逆性心肌組織損傷和心功能障礙。IL-6與膿毒癥嚴(yán)重程度和致死率密切相關(guān)，對(duì)膿毒癥心肌抑制起作用[6]。另外IL-10也是重要的抗炎因子，它主要通過抑制促炎癥因子的過度表達(dá)，控制由促炎因子引發(fā)的過度炎癥瀑布反應(yīng)，減少炎癥性損害[7]。

因此IL-6、IL-10及TNF-α等炎癥因子在膿毒癥中會(huì)升高，但對(duì)心肌損害無NT-proBNP明顯，只表達(dá)膿毒癥的炎癥反應(yīng)更劇烈，NT-ProBNP的合成及分泌主要來源于心室肌細(xì)胞，嚴(yán)重膿毒癥心血管功能受累時(shí)由于心室容量負(fù)荷或壓力負(fù)荷增加，心室肌受到牽張心室壁張力增加，儲(chǔ)存的ProBNP即分泌釋放NT-ProBNP與腦鈉肽（BNP）[8]。因此，NT-proBNP較炎性因子對(duì)于膿毒癥合并心肌功能紊亂更具有精準(zhǔn)的預(yù)測(cè)價(jià)值。大量炎性因子和內(nèi)毒素釋放也會(huì)導(dǎo)致膿毒癥患者NT-proBNP升高，而早期有研究初步證實(shí)NT-proBNP可反應(yīng)嚴(yán)重膿毒癥患兒無臨床癥狀的心臟功能不全或心肌細(xì)胞受損[9]。故NT-proBNP不僅是心力衰竭診斷的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，也是重癥肺炎存在膿毒癥后合并心功能損害的早期敏感的理想診斷標(biāo)志物[10-12]。

CK-MB主要存在于心肌細(xì)胞胞漿中，一般在心肌損害后2～12 h急劇上升，24 h達(dá)峰值，其提示心功能紊亂特異性較高。本研究將NT-proBNP與CK-MB進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者兩者之間有很好的相關(guān)性，說明NT-proBNP可用于評(píng)估心肌功能是否紊亂，這與國(guó)內(nèi)的相關(guān)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)相佐證[13]。

本研究結(jié)果表明，血漿NT-proBNP預(yù)測(cè)膿毒癥合并心肌功能紊亂的患兒靈敏度（94.1%）及特異度（71.8%）均較IL-6、IL-10及TNF-α高，血漿NT-proBNP及炎癥因子的數(shù)值越高，其心肌損害越嚴(yán)重，對(duì)于監(jiān)測(cè)其發(fā)生的敏感性越好。從筆者研究總結(jié)出提示NT-proBNP升高與膿毒癥本身產(chǎn)生的炎癥因子相關(guān)，而合并心肌功能紊亂可進(jìn)一步升高NT-proBNP。當(dāng)NT-proBNP高于截?cái)嘀导?70.41 pg/ml提示心肌損害明顯[14]，可以提早警示或有助于盡早糾正心功能損害的治療，采取干預(yù)措施以避免更嚴(yán)重的后果，從而打斷嚴(yán)重膿毒癥向MODS的進(jìn)展，增加搶救率和治愈率。

綜上所述，本研究檢測(cè)結(jié)果顯示，臨床上根據(jù)NT-proBNP截?cái)嘀祵?duì)膿毒癥患兒的早期或及時(shí)對(duì)癥治療，減輕心肌損害，有效改善循環(huán)，尤其是嚴(yán)重膿毒癥合并心肌損害程度的可靠生化檢測(cè)指標(biāo)，具有早期預(yù)測(cè)價(jià)值，且測(cè)量方法簡(jiǎn)便、客觀、便于重復(fù)和動(dòng)態(tài)觀察，值得在臨床推廣使用。但是，由于本研究作為回顧性分析對(duì)照，總是存在樣本信息偏倚，因此應(yīng)該納入更為豐富的樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)研究確定具體截?cái)嘀怠?/p>

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（收稿日期：2019-01-31） （本文編輯：何玉勤）