卡維地洛分別聯合降壓藥對難治性高血壓患者血壓控制及內皮功能、炎癥因子水平的影響

劉巖 安碩 王曉霞 張磊 楊寧輝

(1河南醫學高等專科學校，河南 鄭州 451191；2鄭州大學第二附屬醫院)

高血壓可引起患者心腦血管疾病，同時伴隨心、腎、腦功能障礙，是導致老年人死亡的重要因素，如引發心力衰竭、猝死等〔1〕。高血壓所致心臟功能障礙(心室重構、心力衰竭)是臨床常見的癥狀，特別是難治性高血壓，因此在選擇抗血壓藥物的同時改善患者心臟功能刻不容緩〔2，3〕。卡維地洛可通過抗凋亡、抗氧化及抗炎作用改善心臟功能，拮抗過度激活的交感神經系統，抑制核因子(NF)-κB的活性，降低細胞因子轉錄，從而改善心室重塑，保護心肌細胞〔4〕。目前臨床上對于抗壓藥物的選擇種類繁多，血壓波動與靶器官損害、內皮功能損壞及炎癥反應狀態有明顯的相關性〔5，6〕，因此抗壓效果的穩定性至關重要。常用的一線藥物為厄貝沙坦、貝那普利、氨氯地平，三種抗壓藥物各具特點，如厄貝沙坦改善患者水鈉潴留，改善腎臟功能，貝那普利還可延緩和逆轉心室重構及改善血管內皮功能和心功能〔6，7〕。目前對于卡維地洛與各種抗血壓藥物的治療效果文獻報道并不多見，本文探討卡維地洛分別聯合厄貝沙坦、貝那普利、氨氯地平治療難治性高血壓的療效及對內皮功能、炎癥因子水平的影響。

1 資料與方法

1.1 基本資料 選取鄭州大學第二附屬醫院2016年10月至2018年8月期間收治的120例難治性高血壓患者為研究對象，依據隨機數字表法分為厄貝沙坦組、貝那普利組、氨氯地平組，每組 40例，年齡40～75歲，男72例，女48例，病程1～15年。各組入組前的基線資料具有可比性(P>0.05)，見表1。患者入組前均簽署知情同意書，且該研究已獲倫理委員會批準。

表1 各組基線資料比較

1.2 納入標準 ①符合2010年版《中國高血壓防治指南》中高血壓診斷標準〔8〕。②舒張壓為100～109 mmHg和(或)收縮壓160～179 mmHg。

1.3 排除標準 ①嚴重腎、肝等重要臟器功能障礙，造血系統疾病者，精神類疾病者，自身免疫性疾病者；②治療前3個月內使用過對本次臨床試驗有影響的藥物；③藥物不耐受，應從性較差；④充血性心力衰竭者，瓣膜病者。

1.4 方法

1.4.1 三組患者均口服卡維地洛片(廠家：上海羅氏制藥有限公司；規格：6.25 mg/片；國藥準字H20040759)，起始劑量為1片/次，2次/d，如果服用2 d后效果不明顯可增加劑量至2片/次，2次/d。厄貝沙坦組患者每天口服厄貝沙坦片〔廠家：賽諾菲(杭州)制藥有限公司，規格：150 mg/片；國藥準字J20130049〕，1片/次，1次/d。貝那普利組患者每天口服貝那普利片(廠家：北京諾華制藥有限公司，規格：10 mg/片；國藥準字H20030514),1片/次，每日1次。氨氯地平組患者每天口服氨氯地平片(廠家：輝瑞制藥有限公司，規格：5 mg/片；國藥準字H10950224)，1片/次，1次/d。所有患者規律服藥、飲食，均持續治療3個月，治療期間密切關注血壓變化情況。

1.4.2 治療效果評價 密切關注患者治療期間血壓、心率變化情況，其中患者舒張壓下降超過20 mmHg，或者下降超過10 mmHg且患者血壓降至正常狀態，則為顯效。若患者舒張壓下降在10～19 mmHg范圍內或者下降低于10 mmHg，則為有效，若血壓下降程度或者血壓狀態未達到以上水平，則表明無效〔8〕。治療總有效率=(顯效+有效) /總例數×100%。

1.4.3 觀察指標 炎性因子、內皮功能因子：分別于治療前、治療1個月后早晨抽取患者空腹靜脈血5 ml，于3 000 r/min轉速下離心5 min，上清液體置入EP管中并于-70℃下保存。應用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測EP管中血清白細胞介素 (IL)-1β、IL-6、腫瘤壞死因子 (TNF)-α水平，試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司。血漿腎上腺髓質(AM)、內皮素(ET)采用貝克曼發光免疫法進行檢測，檢測試劑盒來源于解放軍總醫院科技開發中心，一氧化氮(NO)采用硝酸還原酶法進行檢測，檢測試劑由南京建成生物工程研究所提供。觀察并記錄患者治療過程中用藥反應。

1.5 統計學處理 采用SPSS15.0軟件進行t及χ2檢驗。

2 結 果

2.1 療效比較 三組患者采用不同方式治療后總有效率均大于80%，厄貝沙坦組總有效率為82.5%(顯效20例，有效13例)，貝那普利組總有效率為87.5%(顯效22例，有效13例)，氨氯地平組總有效率為92.5%(顯效28例，有效9例)，但各組差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 血壓、心率比較 三組患者治療后的收縮壓、舒張壓、心率均顯著低于同組治療前(P<0.05)，其中治療后的收縮壓、舒張壓組間比較差異均無統計學意義(P>0.05)，而厄貝沙坦組心率顯著低于貝那普利組、氨氯地平組(P<0.05)，見表2。

2.3 內皮功能指標比較 三組患者治療后的AM、ET均顯著低于同組治療前(P<0.05)，NO顯著高于同組治療前(P<0.05)，治療后內皮功能指標各水平組間差異不顯著(P>0.05)，見表3。

表2 各組血壓、心率水平比較

與本組治療前比較:1)P<0.05；與厄貝沙坦組比較:2)P<0.05；表3，表4同

表3 各組內皮功能指標比較

2.4 各組炎性因子比較 三組患者治療后的IL-1β、IL-6、TNF-α均顯著低于同組治療前(P<0.05)，且治療后炎性因子各水平組間差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 各組炎性因子比較

2.5 各組不良反應 經治療后，厄貝沙坦組、貝那普利組主要并發癥為干咳、頭昏，氨氯地平組主要并發癥為雙下肢輕度浮腫、低血鉀，三組患者總不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)，見表5。不良反應均較輕，患者均可耐受，對治療過程無影響。

表5 各組不良反應(n,n=40)

3 討 論

高血壓作為我國心腦血管病的最主要危險因素，可引發心力衰竭、腦卒中及慢性腎病等高危并發癥，其病因與多種因素密切關聯，如不規范飲食(吸煙、喝酒)、遺傳、藥物等〔1,9〕，盡管臨床對于高血壓的治療方案眾多(鈣通道阻滯劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等)，但是對于難治性高血壓暫無特效治療方案〔10〕，難治性高血壓患者由于心臟長期高負荷運轉，往往伴隨心室重構、心肌受損，從而影響心臟功能，聯合用藥已成為常用選擇，通過改善心臟功能和降低血壓以協同發揮作用。卡維地洛是β-受體阻滯劑藥物,可發揮對心臟興奮性保護作用，從而可顯著降低患者心肌細胞耗氧量，從而使得心率降低，促進心肌細胞存活，同時還可有效預防高血壓所致的心室重構,降低慢性心力衰竭的死亡率和預防猝死〔11〕。目前一線降血壓主要有厄貝沙坦、貝那普利、氨氯地平等，其中厄貝沙坦作為強效血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，可通過阻斷血管緊張素引起的血管收縮，同時還可改善患者水鈉潴留，從而穩定血壓。貝那普利為血管緊張素轉化酶抑制劑，可減少血管緊張Ⅱ的生成發揮抗血壓作用，同時還可延緩和逆轉心室重構，以及改善血管內皮功能和心功能，從而減少心律失常的發生〔12〕。氨氯地平為長效鈣拮抗劑，通過阻滯血管平滑肌細胞、心肌細胞外的Ca2+內流，從而術中血管擴張外周動脈，從而有效降低血管阻力，發揮抗血壓作用。本研究結果表明卡維地洛分別聯合3種降壓藥對難治性高血壓患者治療效果接近，均可有效控制疾病進展。本研究結果表明三種治療方案對血壓控制效果一致，但厄貝沙坦聯合卡維地洛可更有效降低患者心率。分析認為在卡維地洛阻斷β-受體基礎上，厄貝沙坦拮抗血管緊張素Ⅱ受體，可抑制醛固酮的釋放，從而改善患者心肌細胞功能〔13〕，與卡維地洛協同保護患者心肌細胞，從而可進一步降低心臟負荷，從而降低心率。三組患者經治療后，均存在較輕的不良反應，盡管不良反應不同，其中厄貝沙坦組、貝那普利組主要并發癥為干咳、頭昏，氨氯地平組主要并發癥為雙下肢輕度浮腫、低血鉀，患者均可耐受，對治療無影響，故而聯合用藥安全性較好。

患者長期的高血壓狀態可導致心肌重構，直接損傷血管內皮細胞，甚至可引起慢性心力衰竭，其中各種炎癥性細胞因子、內皮功能指標在疾病進展過程中發揮重要的調控作用，例如IL-1β、IL-6及TNF-α通過調控患者心血管功能(促進左室重塑、心肌細胞凋亡、使心肌β-腎上腺素能受體失耦聯)，從而加劇心力衰竭〔14，15〕，因此在抗高血壓的過程中預防或者延緩心力衰竭過程至關重要。研究顯示卡維地洛在阻滯β-受體的同時還可發揮抗氧化、抗炎及抗凋亡的作用，從而抑制NF-κB的活性，抑制炎癥細胞分泌炎性因子，減少對心肌細胞的侵襲，改善心功能。本研究表明三種聯用方案均可有效改善炎性因子水平和內皮功能，且效果相近。文獻研究顯示貝那普利、氨氯地平、厄貝沙坦均可改善患者內皮功能，即通過升高NO水平，降低AM、ET水平，從而改善血管內皮功能，延緩靶器官損害，降低心腦血管事件發生風險〔12,16〕，內皮功能的改善可有效反應患者高血壓患者血壓變異性的改善，故而表明發揮了穩定的抗壓效果。盡管三組抗壓要作用機制不一致，但均可有效降低患者機體炎性反應，改善內皮功能，分析可能原因為三者抗壓效果相近，均可有效降低血壓變異性對血管內皮細胞損傷的，同時降低心臟負荷減少心肌細胞損傷，抑制高血壓所致的心室重構，綜合作用減少對外周血免疫細胞的刺激，故而降低炎性因子的釋放。本次研究納入的樣本量較小，觀察時間偏短，同時三種聯合用藥方案對于炎性、內皮功能的作用機制尚不清楚，因此仍需擴大樣本量進行深入研究，以充實研究結果。綜上所述,卡維地洛分別聯合厄貝沙坦、貝那普利、氨氯地平對難治性高血壓患者血壓、內皮功能及各炎性因子控制效果相近，近期療效一致，盡管不良反應種類不同，但程度均較輕，發生率一致。