西格列汀聯合恩格列凈治療難治性糖尿病效果及對血清IL-4、IL-6及TNF-α水平的影響

熊盛池 王瑤 熊利 姚華強

(1涼山彝族自治州第一人民醫院內分泌科，四川 涼山 615000；2北京中日友好醫院內分泌科；3涼山彝族自治州喜德縣兩河口鎮中心衛生院內科；4邯鄲市第一醫院內分泌一科)

周圍血管、神經病變是糖尿病的主要并發癥，常見的臨床癥狀為皮膚損傷、潰瘍，常規引流效果差，截肢率高〔1,2〕。難治性糖尿病多見于病程長、胰島衰竭引起的糖尿病，臨床表現為血糖控制欠佳、波動劇烈、甚至有高血糖酮癥與低血糖交替出現，雖然目前治療主要還是用胰島素治療，但療效欠佳〔3〕。西格列汀可降血糖，可明顯改善胰島α和β細胞的功能，可治療1型及2型糖尿病〔4〕。恩格列凈(EMPA)作為鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑(SGLT-2)，是一種新型降糖藥，可以降低糖化血紅蛋白水平〔5〕。研究表明，血漿腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-4、IL-6等促炎細胞因子在糖尿病的發生、發展及療效中發揮著重要作用〔6〕。本文觀察西格列汀聯合EMPA對難治性糖尿病的療效及對血清IL-4、IL-6及TNF-α水平的影響。

1 材料與方法

1.1 病例資料 2016年1月至2018年12月涼山彝族自治州第一人民醫院內分泌科就診的難治性糖尿病94例，男58例，女36例，年齡60～83歲，平均年齡(67.17±7.03)歲，平均病程(11.23±4.02)年。入選患者符合WHO糖尿病診斷標準，1型、2型糖尿病分別為31、63例。入選標準：①每次不同時間段測血糖波動≥11.1 mmol/L；②不同時間測空腹血糖≥5.5 mmol/L；③反復發作酮癥；④不能預期的低血糖發作。排除酮癥酸中毒、感染及嚴重的心、肝、腎功能異常等。按照治療方法分為觀察組(47例)和對照組(47例)，對照組予以胰島素治療，具體方案為：三餐前用常規重組人胰島素注射液(優泌林R，規格：10 ml∶400 U，禮來蘇州制藥有限公司);晚上睡前皮下注射甘精胰島素注射液(來得時，規格：3 ml∶300 U，賽諾菲北京制藥有限公司)，根據結果血糖監測結果隨時調整用量。觀察組在對照組治療的基礎上予以西格列汀片(100 mg,po,qd，杭州默沙東制藥有限公司)。同時給予EMPA(25 mg，上海勃林格殷格翰藥業有限公司)1次/d，療程為2 w。研究通過倫理委員會批準且入選患者均簽署知情同意書。入選前患者均采用胰島素治療，對此次研究結果無影響，兩組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般臨床資料

1.2 研究方法 (1)療效：觀察指標①血糖波動幅度；②血糖監測；③胰島素使用劑量；④低血糖發生率。(2)炎癥因子：包括IL-4、IL-6及TNF-α，采用夾心法酶聯免疫吸附試驗測定。

1.3 統計學處理 采用SPSS19.0軟件進行t檢驗，χ2檢驗，相關性分析用Pearson檢驗。

2 結 果

2.1 兩組血糖控制情況 兩組治療2 w后空腹血糖、餐后2 h血糖較治療前下降，觀察組下降更明顯(P<0.05)；治療后兩組血糖波動幅度均顯著減少，觀察組改變更明顯(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血糖控制

與治療前比較：1)P<0.05；與對照組比較:2)P<0.05；表4同

2.2 兩組血糖達標時間、胰島素用量及低血糖發生率比較 兩組血糖達標時間、胰島素用量、低血糖發生率，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2.3 治療后兩組IL-4、IL-6及TNF-α水平比較 治療后兩組IL-4、IL-6及TNF-α均顯著低于治療前，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)。見表4。

表3 兩組血糖達標時間、胰島素用量及低血糖發生率比較

與對照組比較:1)P<0.05

表4 兩組治療前后IL-4、IL-6、TNF-α水平

3 討 論

隨著人們生活飲食水平的改變，糖尿病的發病呈年輕化、復雜性且發病率逐漸增高，糖尿病患者在我國已累計達到9千多萬例。目前給予胰島素作為胰島素缺乏的替代治療，但是僅僅使用胰島素治療糖尿病，尤其是對于血糖波動較大、反復酮癥的難治性糖尿病患者仍然存在一些問題亟待解決：胰島β細胞功能欠佳，或者嚴重受損，影響調節功能，胰島素沒有及時調整劑量，易發生低血糖。血糖變化較大的情況下，可能隨時會發生低血糖，且頻率增加〔7,8〕，因此輔助其他用藥顯得尤為重要。西格列汀是世界上第一個獲批準的二肽基肽酶(DPP)-4抑制劑，由Merseyton制藥公司開發，通過選擇性地抑制DPP-4來延遲胰高血糖素樣肽(GLP)-1分泌，以此促進胰島素分泌，抑制胰高血糖素，且呈劑量依賴性，同時利于β細胞的增殖和修復，抑制凋亡，改善胰島β和α細胞的功能，胃排空延遲以控制體重的特點〔9〕。葡萄糖共轉運體2抑制劑恩格里替丁鈉選擇性抑制葡萄糖吸收，促進尿糖代謝，選擇性抑制腎近曲小管上皮細胞膜腔內SGLT-2分子，降低血糖。腎小管反饋是自身免疫調節腎小球濾過率的重要機制之一。2型糖尿病患者超濾狀態的根本原因是管球反饋過程的異常反應。腎小管中鈉離子的代謝干擾了腎小管球反饋中致密點的重排和SGLT-2抑制劑的異常，導致腎超濾的減少〔10〕。

臨床實踐表明，隨著血糖的嚴格控制，低血糖的發生率明顯增加。嚴重的醫源性低血糖，或由此產生的心血管事件，可能抵消在一生中維持血糖的好處。尤其對于病程長、胰島分泌嚴重障礙的難治性糖尿病，由于交感神經介導的中樞神經系統對低血糖的反應不足，葡萄糖調節紊亂，中樞神經系統介導的交感神經缺乏等。無癥狀的低血糖更具有潛在的危害性，增加心腦血管風險，胰島素治療的副反應主要是低血糖，對于老年人更加重要〔11〕。難治性糖尿病因為血糖波動大，控制血糖水平需適當放寬，血糖的控制情況會影響并發癥的發生，尤其是高血糖波動的難治性糖尿病患者，需要根據血糖波動情況及其他器官損傷情況，及時調整藥物用量〔12〕。

TNF-α是一種多肽細胞因子，具有多種生物學功能。如果患者僅在炎癥反應中釋放TNF，就會導致膿毒性休克、發熱、損傷。同時，TNF-α損傷內皮功能，血管內皮功能的損害和紊亂會導致皮膚潰瘍的發展，形成皮膚潰瘍。同時，IL-4、IL-6使淋巴細胞分化，產生IgG，加速殺傷T淋巴細胞的活化，誘導胰島β細胞凋亡，最終導致糖尿病。在基礎治療上予以磷酸西格列汀片+EMPA治療能降低難治性糖尿病患者TNF-α、IL-4、IL-6表達水平，減少炎癥反應，減小潰瘍面積，提高生活質量〔13～15〕，但本研究納入樣本量小，需多中心、大樣本、高質量的研究進一步證實。