西格列汀聯(lián)合恩格列凈治療難治性糖尿病效果及對(duì)血清IL-4、IL-6及TNF-α水平的影響

熊盛池 王瑤 熊利 姚華強(qiáng)

(1涼山彝族自治州第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川 涼山 615000；2北京中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌科；3涼山彝族自治州喜德縣兩河口鎮(zhèn)中心衛(wèi)生院內(nèi)科；4邯鄲市第一醫(yī)院內(nèi)分泌一科)

周圍血管、神經(jīng)病變是糖尿病的主要并發(fā)癥，常見的臨床癥狀為皮膚損傷、潰瘍，常規(guī)引流效果差，截肢率高〔1,2〕。難治性糖尿病多見于病程長(zhǎng)、胰島衰竭引起的糖尿病，臨床表現(xiàn)為血糖控制欠佳、波動(dòng)劇烈、甚至有高血糖酮癥與低血糖交替出現(xiàn)，雖然目前治療主要還是用胰島素治療，但療效欠佳〔3〕。西格列汀可降血糖，可明顯改善胰島α和β細(xì)胞的功能，可治療1型及2型糖尿病〔4〕。恩格列凈(EMPA)作為鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(SGLT-2)，是一種新型降糖藥，可以降低糖化血紅蛋白水平〔5〕。研究表明，血漿腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-4、IL-6等促炎細(xì)胞因子在糖尿病的發(fā)生、發(fā)展及療效中發(fā)揮著重要作用〔6〕。本文觀察西格列汀聯(lián)合EMPA對(duì)難治性糖尿病的療效及對(duì)血清IL-4、IL-6及TNF-α水平的影響。

1 材料與方法

1.1 病例資料 2016年1月至2018年12月涼山彝族自治州第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的難治性糖尿病94例，男58例，女36例，年齡60～83歲，平均年齡(67.17±7.03)歲，平均病程(11.23±4.02)年。入選患者符合WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，1型、2型糖尿病分別為31、63例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①每次不同時(shí)間段測(cè)血糖波動(dòng)≥11.1 mmol/L；②不同時(shí)間測(cè)空腹血糖≥5.5 mmol/L；③反復(fù)發(fā)作酮癥；④不能預(yù)期的低血糖發(fā)作。排除酮癥酸中毒、感染及嚴(yán)重的心、肝、腎功能異常等。按照治療方法分為觀察組(47例)和對(duì)照組(47例)，對(duì)照組予以胰島素治療，具體方案為：三餐前用常規(guī)重組人胰島素注射液(優(yōu)泌林R，規(guī)格：10 ml∶400 U，禮來蘇州制藥有限公司);晚上睡前皮下注射甘精胰島素注射液(來得時(shí)，規(guī)格：3 ml∶300 U，賽諾菲北京制藥有限公司)，根據(jù)結(jié)果血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果隨時(shí)調(diào)整用量。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上予以西格列汀片(100 mg,po,qd，杭州默沙東制藥有限公司)。同時(shí)給予EMPA(25 mg，上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司)1次/d，療程為2 w。研究通過倫理委員會(huì)批準(zhǔn)且入選患者均簽署知情同意書。入選前患者均采用胰島素治療，對(duì)此次研究結(jié)果無影響，兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般臨床資料

1.2 研究方法 (1)療效：觀察指標(biāo)①血糖波動(dòng)幅度；②血糖監(jiān)測(cè)；③胰島素使用劑量；④低血糖發(fā)生率。(2)炎癥因子：包括IL-4、IL-6及TNF-α，采用夾心法酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)，χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性分析用Pearson檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組血糖控制情況 兩組治療2 w后空腹血糖、餐后2 h血糖較治療前下降，觀察組下降更明顯(P<0.05)；治療后兩組血糖波動(dòng)幅度均顯著減少，觀察組改變更明顯(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血糖控制

與治療前比較：1)P<0.05；與對(duì)照組比較:2)P<0.05；表4同

2.2 兩組血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、胰島素用量及低血糖發(fā)生率比較 兩組血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、胰島素用量、低血糖發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.3 治療后兩組IL-4、IL-6及TNF-α水平比較 治療后兩組IL-4、IL-6及TNF-α均顯著低于治療前，且觀察組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表3 兩組血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、胰島素用量及低血糖發(fā)生率比較

與對(duì)照組比較:1)P<0.05

表4 兩組治療前后IL-4、IL-6、TNF-α水平

3 討 論

隨著人們生活飲食水平的改變，糖尿病的發(fā)病呈年輕化、復(fù)雜性且發(fā)病率逐漸增高，糖尿病患者在我國(guó)已累計(jì)達(dá)到9千多萬例。目前給予胰島素作為胰島素缺乏的替代治療，但是僅僅使用胰島素治療糖尿病，尤其是對(duì)于血糖波動(dòng)較大、反復(fù)酮癥的難治性糖尿病患者仍然存在一些問題亟待解決：胰島β細(xì)胞功能欠佳，或者嚴(yán)重受損，影響調(diào)節(jié)功能，胰島素沒有及時(shí)調(diào)整劑量，易發(fā)生低血糖。血糖變化較大的情況下，可能隨時(shí)會(huì)發(fā)生低血糖，且頻率增加〔7,8〕，因此輔助其他用藥顯得尤為重要。西格列汀是世界上第一個(gè)獲批準(zhǔn)的二肽基肽酶(DPP)-4抑制劑，由Merseyton制藥公司開發(fā)，通過選擇性地抑制DPP-4來延遲胰高血糖素樣肽(GLP)-1分泌，以此促進(jìn)胰島素分泌，抑制胰高血糖素，且呈劑量依賴性，同時(shí)利于β細(xì)胞的增殖和修復(fù)，抑制凋亡，改善胰島β和α細(xì)胞的功能，胃排空延遲以控制體重的特點(diǎn)〔9〕。葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2抑制劑恩格里替丁鈉選擇性抑制葡萄糖吸收，促進(jìn)尿糖代謝，選擇性抑制腎近曲小管上皮細(xì)胞膜腔內(nèi)SGLT-2分子，降低血糖。腎小管反饋是自身免疫調(diào)節(jié)腎小球?yàn)V過率的重要機(jī)制之一。2型糖尿病患者超濾狀態(tài)的根本原因是管球反饋過程的異常反應(yīng)。腎小管中鈉離子的代謝干擾了腎小管球反饋中致密點(diǎn)的重排和SGLT-2抑制劑的異常，導(dǎo)致腎超濾的減少〔10〕。

臨床實(shí)踐表明，隨著血糖的嚴(yán)格控制，低血糖的發(fā)生率明顯增加。嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖，或由此產(chǎn)生的心血管事件，可能抵消在一生中維持血糖的好處。尤其對(duì)于病程長(zhǎng)、胰島分泌嚴(yán)重障礙的難治性糖尿病，由于交感神經(jīng)介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)低血糖的反應(yīng)不足，葡萄糖調(diào)節(jié)紊亂，中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的交感神經(jīng)缺乏等。無癥狀的低血糖更具有潛在的危害性，增加心腦血管風(fēng)險(xiǎn)，胰島素治療的副反應(yīng)主要是低血糖，對(duì)于老年人更加重要〔11〕。難治性糖尿病因?yàn)檠遣▌?dòng)大，控制血糖水平需適當(dāng)放寬，血糖的控制情況會(huì)影響并發(fā)癥的發(fā)生，尤其是高血糖波動(dòng)的難治性糖尿病患者，需要根據(jù)血糖波動(dòng)情況及其他器官損傷情況，及時(shí)調(diào)整藥物用量〔12〕。

TNF-α是一種多肽細(xì)胞因子，具有多種生物學(xué)功能。如果患者僅在炎癥反應(yīng)中釋放TNF，就會(huì)導(dǎo)致膿毒性休克、發(fā)熱、損傷。同時(shí)，TNF-α損傷內(nèi)皮功能，血管內(nèi)皮功能的損害和紊亂會(huì)導(dǎo)致皮膚潰瘍的發(fā)展，形成皮膚潰瘍。同時(shí)，IL-4、IL-6使淋巴細(xì)胞分化，產(chǎn)生IgG，加速殺傷T淋巴細(xì)胞的活化，誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致糖尿病。在基礎(chǔ)治療上予以磷酸西格列汀片+EMPA治療能降低難治性糖尿病患者TNF-α、IL-4、IL-6表達(dá)水平，減少炎癥反應(yīng)，減小潰瘍面積，提高生活質(zhì)量〔13～15〕，但本研究納入樣本量小，需多中心、大樣本、高質(zhì)量的研究進(jìn)一步證實(shí)。