阿法替尼在老年非小細胞肺癌患者中的應用

劉濤 閆平釗 楊小花 秦思達

(銅川市人民醫(yī)院 1腫瘤科，陜西 銅川 727000；2呼吸內科；3西安交通大學第一附屬醫(yī)院胸外科)

肺癌中非小細胞肺癌(NSCLC)占85%〔1〕，隨著社會的老齡化，老年肺癌患者也越來越多，年齡在80歲以上者占14%，年齡在70歲以上者占47%〔2，3〕，因此，選擇有效、安全的治療方法對老年患者尤為重要。阿法替尼是表皮生長因子受體(EGFR)和人表皮生長因子受體(HER)2酪氨酸激酶的不可逆抑制劑，其作為一線治療晚期NSCLC老年患者的國內報道少見，本研究對比分析了阿法替尼方案與吉非替尼方案治療 EGFR突變的老年晚期NSCLC患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年10月至2016年10月銅川市人民醫(yī)院診治的70歲及以上EGFR突變晚期NSCLC患者46例，隨機分為觀察組(24例)和對照組(22例)，其中男20例，女26例；年齡70～82歲，中位年齡75歲；按照2016年第8版TNM分期標準，ⅢB期34例、Ⅳ期12例；19外顯子(del 19)突變13例、18外顯子(G719)突變10例、21外顯子(L858R)突變23例。納入標準：病理確診為NSCLC；初治患者；TNM分期ⅢB～Ⅳ期；實體瘤可以測量細胞學檢測(直接測序法)為EGFR 突變陽性(del 19缺失、G719替換、L858R替換)；體力狀況(PS)評分0～2分；預計生存期>3個月。排除標準：EGFR野生型患者；既往有抗腫瘤放化療史；治療依從性差及患有精神疾病；對阿法替尼或吉非替尼有禁忌者。本研究經銅川市人民醫(yī)院倫理委員會批準，研究對象均簽署知情同意書。兩組一般資料比較均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較(n)

1.2 治療方案 觀察組給予阿法替尼(勃林格殷格翰公司)40 mg/d；對照組給予吉非替尼(阿斯利康公司)250 mg/d；出現(xiàn)3級毒性反應可暫停靶向治療并予對癥處理，毒性反應緩解后恢復至起始劑量，一直服藥至疾病進展。

1.3 生存時間分析 隨訪時間，入組后每月電話隨訪或不定期返院復查，記錄治療開始后疾病無進展生存時間(PFS)、總生存時間(OS)。PFS定義為自開始用藥至腫瘤進展或死亡的時間。OS定義為自開始用藥至任何原因死亡的時間或末次隨診時間。

1.4 藥物毒性反應 參照藥物毒性反應判定標準(NCI-CTC)3.0評估藥物毒性反應及級別，0級為無，Ⅰ級為輕度反應，Ⅱ級為中度可耐受，Ⅲ級為中度不可耐受，Ⅳ級為重度并威脅生命。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS18.0軟件進行χ2檢驗,Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗。

2 結 果

2.1 兩組生存情況比較 觀察組中位OS為17.8(95%CI：15～24)個月，中位PFS為12.6(95%CI：10～17)個月。對照組中位OS為16.3(95%CI：13～22)個月，中位PFS為10.3(95%CI：8～14)個月。觀察組中位PFS顯著長于對照組(P=0.001)。兩組中位OS無統(tǒng)計學差異(P=0.121)。見圖1，2。

2.2 兩組治療中不良反應比較 兩組不良反應均較輕，均在Ⅲ級以下。兩組各不良反應發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組腹瀉、皮疹發(fā)生率較高，見表2。

圖1 兩組PFS的生存曲線

圖2 兩組OS的生存曲線

表2 兩組治療中不良反應比較〔n(%)〕

3 討 論

因為老年患者多數(shù)體質呈下降趨勢，且因發(fā)現(xiàn)腫瘤時多處于晚期，故身體狀況不佳的老年患者無法耐受手術及多周期化療。而靶向藥物則是NSCLC治療有效且低毒的治療方法之一，EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)是近年來NSCLC靶向治療的代表藥物〔4〕。針對EGFR基因敏感突變的NSCLC患者，研究表明EGFR-TKIs較化療方案獲益更佳〔5〕，第一代EGFR-TKIs藥物療效類似(吉非替尼、厄洛替尼及埃克替尼)。與第一代EGFR-TKIs不同，阿法替尼屬于第二代藥物，是一種新型、高效、小分子的Erb家族阻滯劑，與EGFR、HER2和ErbB4受體共價結合構象改變具有不可逆性，能大大減少用藥時間延長造成的可逆性非共價結合位點的替換概率，抑制酪氨酸激酶活性，阻斷EGFR-HER2介導的腫瘤細胞信號傳導，抑制腫瘤細胞的增殖與轉移，減少獲得性耐藥的發(fā)生〔6，7〕。此外，作為NSCLC中第二常見的肺鱗癌，臨床前研究表明，肺鱗癌與ErbB家族信號傳導關系密切，進一步臨床研究中和標準含鉑兩藥化療相比，阿法替尼能夠改善EGFR突變晚期NSCLC的PFS，并被美國食品和藥物管理局(FDA)批準為一線用于晚期EGFR突變的NSCLC的靶向治療藥物〔8〕。

Meta分析顯示，吉非替尼治療后進展的NSCLC患者改服阿法替尼的PFS分別為6、12個月〔9〕。相對于吉非替尼，阿法替尼能顯著延長EGFR突變的晚期NSCLC患者的PFS〔10〕，Park等〔11〕設計阿法替尼與吉非替尼進行頭對頭比較試驗，結果顯示，與吉非替尼相比，阿法替尼的PFS有顯著提高，盲法PFS獨立評估，阿法替尼組中位PFS為11個月，而吉非替尼組中位PFS為10.9個月〔HR=0.73，95%CI(0.57～0.95)，P=0.017〕。PFS曲線中位值幾乎相同，阿法替尼2年PFS率為17.6%，吉非替尼則為7.6%，提示與吉非替尼相比，阿法替尼的耐藥機制可能延遲，臨床使用中有潛在的更持久抑制作用〔11〕。Paz-Ares等〔12〕將319例晚期NSCLC患者隨機分為阿法替尼(160例)和吉非替尼(159例)組，隨訪5年發(fā)現(xiàn)阿法替尼治療的中位OS為13.7個月，吉非替尼為11.5個月，兩組OS比較無統(tǒng)計學差異。藥物不良反應方面，與吉非替尼相比，阿法替尼在藥物毒性反應方面具備一定優(yōu)勢〔13～15〕。 綜上，在治療EGFR突變晚期NSCLC老年患者中，阿法替尼方案和吉非替尼方案臨床療效相當，而阿法替尼在PFS方面更具優(yōu)勢，主要毒性反應為腹瀉、皮疹，可建議作為EGFR突變晚期NSCLC老年患者的一線治療方案。