阿爾茨海默病患者體重指數與CRP、PCT和NLR水平的相關性

祝葉 林珍 鄭忠濤

(海口市人民醫院 1全科醫學科，海南 海口 570208；2神經外科)

阿爾茨海默病(AD)是一類神經退行性疾病，由于其在老年人中的高患病率而成為人們關注的焦點。報告顯示，超過65歲的老年人群中每10人中有1人發生AD，而超過85歲的老年人群中每3人就會出現1例AD患者〔1〕。AD患者最初的癥狀包括記憶力減退，認知障礙和混亂，并隨著時間的推移逐漸完全衰弱〔2〕。AD相關的神經病理過程包括淀粉樣斑塊沉積、神經原纖維纏結、炎癥、突觸和神經元丟失等，且這些病理改變會在臨床癥狀出現前10～20年開始累積〔3〕。近年研究發現，炎癥和AD之間存在復雜聯系。炎癥在β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積和Tau蛋白過度磷酸化中起促進作用，其機制可能通過觸發激酶細胞周期素依賴蛋白激酶(CDK)5，糖原合成酶激酶(GSK)3β和p38絲裂原活化蛋白激酶(p38-MAPK)等的激活，導致AD小鼠模型中Aβ沉積和Tau蛋白過度磷酸化，進而出現認知障礙〔4〕。老年肥胖發生率在全世界人口中穩步增加，與此同時，肥胖與認知能力下降得到越來越多的關注。人體臨床研究證明，肥胖與輕度認知功能障礙的發生風險有關，包括短期記憶和執行功能缺陷及癡呆和AD〔5〕。肥胖本身是炎癥系統的慢性激活，而這種炎癥可最終從外周組織擴散到大腦〔6〕。血清C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)和中性粒細胞淋巴細胞比值(NLR)是被認為用于評估機體炎癥狀態的三個重要標志物〔7～9〕，但關于CRP、PCT和NLR與AD患者體重指數(BMI)的相關性尚未見報道。本研究旨在通過分析AD患者與健康老人CRP、PCT、NLR與BMI水平，并對AD患者CRP、PCT、NLR和BMI的相關性進行分析，探討炎癥與AD患者BMI的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2015年6月至2018年10月在海口市人民醫院收治的老年AD患者80例，男22例，女58例，中位年齡75歲，年齡65～89〔平均(75.82±6.33)〕歲，病程4個月至6年，平均病程(4.23±1.45)年。AD診斷標準依據2018中國癡呆與認知障礙診治指南標準〔10〕。AD患者納入標準：①線索回憶測試顯示情景記憶能力下降；②腦脊液Aβ下降、 Tau蛋白升高；③淀粉樣正電子發射型計算機斷層顯像，示蹤劑滯留增加；④通過臨床檢查和Blessed行為量表提示患者存在癡呆情況。AD患者排除標準：①精神病史；②重要臟器衰竭史、休克史等；③顱腦創傷與顱內占位史。同期納入80例前來海口市人民醫院健康體檢的老年人，男25例，女55例，中位年齡76歲，年齡66～87〔平均(76.40±6.12)〕歲。健康老年人排除心、肝、腎等重要臟器疾患者，排除顱腦創傷與顱內占位史。

1.2 一般資料采集 采集對象一般資料如受教育情況、是否喪偶、是否獨居、身高、體重、吸煙史、飲酒史等，計算BMI。依據BMI將患者分為正常組(18.5 kg/m2≤BMI<24.0 kg/m2)、肥胖組(24.0 kg/m2≤BMI<30.0 kg/m2)與非常肥胖組(≥30.0 kg/m2)〔11〕。

1.3 指標檢測 采用含有乙二胺四乙酸二鉀(EDTA-2K)抗凝劑的抗凝管采集靜脈血2 ml，顛倒混勻后1 h內進行血常規檢測，并計算NLR；采用含有促凝劑的采血管抽取靜脈血3 ml用于檢測CRP和PCT。NLR檢測采用血常規流式細胞術，檢測儀器為SysmexXE-2100血液分析儀(日本SYSMEX公司)，檢測試劑為其配套試劑。CRP檢測采用單向免疫擴散法，檢測儀器為AU5400全自動生化分析儀(日本奧林巴斯公司)，檢測試劑為其配套試劑。PCT檢測采用免疫發光測定法，檢測儀器為SpectraMaxL化學發光酶標儀〔美谷分子儀器(上海)有限公司〕，檢測試劑為其配套試劑。

1.4 統計學方法 采用SPSS20.0軟件進行F檢驗、SNK檢驗、χ2檢驗。相關性采用Pearson法。多元線性回歸計算影響AD的因素。

2 結 果

2.1 基本臨床資料 老年AD患者與健康老年人年齡、性別、吸煙史、飲酒史、受教育經歷、喪偶和曾經獨居等的差異均無統計學意義(P>0.05)，而老年AD患者BMI〔(25.76±6.75)kg/m2〕水平明顯高于健康老年人〔(22.52±5.13)kg/m2〕，差異有統計學意義(P<0.05)。依據BMI不同，將老年AD患者分為正常組、肥胖組和非常肥胖組后發現，3組年齡、性別、病程、吸煙史、飲酒史、受教育經歷、喪偶和曾經獨居等的差異均無統計學意義(P>0.05)，提示各組間具有可比性，見表1。

表1 健康老年人與老年AD患者基本臨床資料比較

2.2 不同BMI分層老年AD患者CRP、PCT和NLR水平 如表2所示，與非常肥胖組相比，正常組和肥胖組老年AD患者CRP、PCT和NLR水平均明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)。與肥胖組相比，正常組老年AD患者PCT和NLR水平均降低，差異有統計學意義(P<0.05)，而正常組和肥胖組老年AD患者血清CRP水平差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3 BMI與老年AD患者CRP、PCT和NLR的相關性 BMI與老年AD患者CRP(P<0.001)、PCT(P<0.001)和NLR(P<0.001)均呈正相關。見圖1。

表2 不同BMI分層老年AD患者CRP、PCT和NLR水平比較

與非常肥胖組比較:1)P<0.05；與肥胖組比較:2)P<0.05

圖1 BMI與老年AD患者CRP、PCT和NLR的相關性

2.4 多因素分析影響AD的因素 以AD發生與否作為因變量，CRP、PCT、NLR、BMI、年齡、性別、吸煙史、飲酒史、受教育經歷、喪偶和曾經獨居等作為自變量對所有研究對象進行多元線性回歸分析，賦值情況：性別(男性=0，女性=1)；吸煙史(無=0，有=1)；飲酒史(無=0，有=1)；受教育經歷(無=0，有=1)；喪偶(無=0，有=1)；曾經獨居(無=0，有=1)。結果表明，CRP、PCT、NLR、BMI、年齡與性別是影響AD發生的主要因素(P<0.05)，而吸煙史、飲酒史、受教育經歷、喪偶和曾經獨居等因素與AD發生無顯著相關性(P>0.05)，見表3。

表3 各因素與AD的多元線性回歸分析

3 討 論

目前，肥胖不僅被認為是一種慢性代謝性疾病，還被認為是影響先天和獲得性免疫系統功能的炎性疾病〔11〕。肥胖患者通常表現出由脂肪組織和腸道微生物群落引起的低級別的全身性炎癥，并且可增加對免疫介導性疾病的易感性〔11〕。諸如一些脂肪酸的飲食因素導致免疫細胞上的Toll樣受體4的激活，進而啟動炎癥級聯反應〔12〕。近年研究發現，肥胖相關的全身炎癥可能導致中樞性炎癥。臨床研究報告顯示，肥胖受試者外周炎癥狀態與患者認知能力下降之間存在正相關，相反的，因手術引起的體重減輕與患者外周炎癥反應減少及情緒狀態的顯著改善有關〔13〕。此外，Omotoso等〔14〕在肥胖的嚙齒動物模型中進行的研究表明，炎癥也發生在大腦內，特別是在涉及情緒調節和記憶形成的區域，如海馬或皮質。可以看出，神經炎癥是認知衰退的重要機制。本研究提示，AD患者較健康者肥胖率更高，且肥胖與炎癥存在相關性。這可能的原因包括：①肥胖能誘發胰島素抵抗，這與脂肪細胞體積增大，受體相對減少，使得對胰島素敏感性降低有關。研究發現隨著胰島素抵抗的發生，老年人的組織能力會下降，而大腦尺寸也會變小，這是引起AD的重要原因之一〔15〕；②肥胖時脂肪組織所產生的多種炎癥因子可互相影響，并最終激活CDK5、GSK3β和p38-MAPK，導致AD的發生〔4〕；③研究發現，炎癥患者更易發生大腦萎縮，而大腦萎縮是癡呆或AD的前兆〔16〕。本研究AD患者肥胖人數約占43.75%，這一肥胖比率與多個學者的數據相符合〔17，18〕，Jasiecki等〔17〕研究的AD患者肥胖率為37.16%；Zhong等〔18〕研究的AD患者肥胖率為44.62%。值得注意的是，2018年公布數據顯示，我國總體肥胖率為9.9%，而60歲以上人口中，肥胖人口比例達到27.3%〔19〕，本研究中肥胖人群分布情況高于我國平均水平，提示AD患者中肥胖率高于普通老年人群。此外，本研究納入的AD患者男性和女性的比值為1∶2.64，符合AD的流行病學特征〔20〕，提示我們納入的人群具有代表性。多元線性回歸分析結果顯示，CRP、PCT、NLR、BMI、年齡與性別是老年AD的影響因素，這進一步說明，控制炎癥刺激、減低體重有助于降低老年AD的發病風險。

本研究仍存在以下不足處：①納入的研究對象例數仍然有限，仍需加大樣本例數進一步驗證；②本次研究未就CRP、PCT、NLR和BMI等因素對AD發生的潛在機制進行探究，今后可通過細胞與動物實驗進行深入分析。